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La détérioration des neurones est à l'origine de l'inflammation du cerveau humain dans la maladie d'Alzheimer

Malgré des décennies de recherche, la maladie d’Alzheimer reste une démence débilitante et éventuellement mortelle sans choices de traitement efficaces. As well as de 95 % des cas de maladie d’Alzheimer n’ont pas d’origine connue. Aujourd’hui. Ces neurones ont une perte d’activité fonctionnelle, un métabolisme altéré et une inflammation cérébrale accrue.

Les résultats ont été publiés en ligne dans Cell Stem Mobile le 1er décembre 2022.

“Notre étude démontre clairement que ces cellules non réplicatives traversent le processus de détérioration de la sénescence et qu’il est directement lié à la neuroinflammation et à la maladie d’Alzheimer”, déclare l’auteur co-correspondant et professeur Rusty Gage, président du Salk Institute et titulaire de la Chaire Vi et John Adler de recherche sur les maladies neurodégénératives liées à l’âge.

À mesure que les cellules vieillissent, elles peuvent subir une sénescence cellulaire, ce qui contribue au dysfonctionnement des tissus et aux troubles liés à l’âge. On pense également que la sénescence joue un rôle dans le stress cellulaire, les dommages moléculaires et l’initiation du most cancers. Cependant, les scientifiques pensaient auparavant que la sénescence se produisait principalement dans les cellules en division, et non dans les neurones. On savait peu de choses sur l’état semblable à la sénescence des neurones humains vieillissants.

Dans cette étude, Gage et son équipe ont prélevé des échantillons de peau de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et ont converti ces cellules directement en neurones en laboratoire. Ils ont testé ces neurones pour voir s’ils subissent une sénescence et ont examiné les mécanismes impliqués dans le processus. Ils ont également exploré les marqueurs de sénescence et l’expression génique des cerveaux article-mortem de 20 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et ont comparé des témoins sains. Cela a permis à l’équipe de confirmer que leurs résultats du laboratoire étaient vrais dans le tissu cérébral humain réel.

L’équipe de Gage a découvert que les neurones sénescents sont une resource de l’inflammation cérébrale tardive observée dans la maladie d’Alzheimer. Au fur et à mesure que les neurones se détériorent, ils libèrent des facteurs inflammatoires qui déclenchent une cascade d’inflammations cérébrales et provoquent le dysfonctionnement d’autres cellules cérébrales. De additionally, le gène KRAS, couramment impliqué dans le cancer, pourrait activer la réponse sénescente.

“Les scientifiques ne valident généralement pas leurs résultats de laboratoire dans les tissus cérébraux humains. Le fait que nos résultats soient cohérents dans les deux contextes confirme nos résultats selon lesquels ces neurones sénescents ont vraiment une réponse inflammatoire robuste qui affecte de manière significative le cerveau”, déclare le leading auteur Joseph Herdy, un étudiant diplômé du laboratoire Gage.

Les auteurs notent que les conséquences d’un petit nombre de neurones sénescents dans le cerveau vieillissant pourraient avoir un influence significatif sur la fonction cérébrale. En effet, un seul neurone peut établir in addition de 1 000 connexions avec d’autres neurones, affectant le système de communication du cerveau.

En furthermore de ces découvertes. Les deux médicaments sont utilisés pour éliminer les cellules sénescentes du corps dans des ailments telles que l’arthrose. Les auteurs ont donc voulu voir s’ils étaient également efficaces sur les cellules sénescentes du système nerveux central. Ils ont découvert que le cocktail de médicaments réduisait le nombre de neurones sénescents à des niveaux normaux.

Cependant, il existe des médicaments connus qui peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique qui agissent probablement de la même manière et pourraient éventuellement être utilisés comme choice de traitement à l’avenir.

Des travaux supplémentaires doivent encore être menés sur la façon dont les neurones sénescents conduisent à la maladie d’Alzheimer ainsi que sur les conséquences de l’élimination de ces neurones du cerveau. À l’avenir, les auteurs prévoient de tester certains des médicaments qui peuvent pénétrer dans le cerveau pour voir remark ils affectent les neurones sénescents. Ils exploreront également les mécanismes moteurs de la sénescence et verront si certaines régions du cerveau sont moreover sujettes à cette détérioration que d’autres.

D’autres auteurs comprenaient Ravi Agarwal, Lukas Karbacher, Dina Zangwill et Jerome Mertens de Salk Johannes Schlachetzki, Doug Galasko et Christopher Glass de l’UC San Diego et Larissa Traxler et Lena Boehnke de l’Université Leopold-Franzens d’Innsbruck en Autriche.

Le travail a été financé par la Fondation BrightFocus Institut national du vieillissement (AG056306, AG05611, AG057706, K99-AG056679 et AG072502)  l’Union européenne (ERC-STG-2019-852086 et H2020-MSCA-IF-2017-797205) la Fondation Chen le Fonds scientifique autrichien (FWF-I5057) le groupe Paul G. Allen Frontiers (#19PABHI34610000) la Fondation Grace la Fondation JPB Annette C. Merle-Smith Lynn et Edward Streim, et le Ray and Dagmar Dolby Household Fund la Fondation de recherche sur la Voie lactée  la Fondation de la famille Paul G.