La perte d’enzyme conjuguante à l’ubiquitine entrave la croissance des cellules nerveuses. Un lien a été trouvé entre les mécanismes cellulaires de dégradation des protéines et la régulation du paysage épigénétique dans les cellules souches embryonnaires humaines.



Un groupe de scientifiques du CECAD, le Cluster of Excellence ‘Cellular Anxiety Responses in Aging-Connected Diseases’, a trouvé un mécanisme par lequel les maladies neurodéveloppementales concernant les neurones peuvent être expliquées: La perte d’une certaine enzyme, UBE2K, a empêché la différenciation de la tige les cellules en faisant taire l’expression de gènes importants pour la différenciation neuronale et, par conséquent, le développement et la génération de neurones. Additionally spécifiquement, UBE2K régule les niveaux et l’activation des histones, protéines clés qui emballent et organisent l’ADN, régulant l’expression des gènes. Faisant partie du paysage épigénétique de la cellule, les modifications apportées aux histones sont réversibles et pourraient offrir une possibility pour de futurs développements de traitements pour les maladies neurodéveloppementales. L’étude est disponible dans le numéro actuel de Communications Biology.

Les cellules souches embryonnaires (ESC) peuvent se répliquer indéfiniment tout en conservant leur potentiel de différenciation en tous les autres kinds de cellules. Ainsi, les cellules nerveuses (neurones), les cellules musculaires et toutes les autres cellules du corps sont produites dans un organisme en développement. Des erreurs au cours de ce processus peuvent entraîner des maladies congénitales. La dégradation des protéines endommagées au sein de la cellule est un facteur important dans ce processus. Ainsi, les scientifiques ont étudié l’interaction entre le protéasome, principal protagoniste des protéines terminales, et le paysage épigénétique. Les paysages épigénétiques sont les changements héréditaires d’un organisme qui ne sont pas déterminés par l’ADN mais par des changements de la chromatine, qui peuvent organiser et réduire l’ADN en paquets furthermore serrés.



Azra Fatima du CECAD a étudié les interactions des histones dans les cellules souches embryonnaires humaines immortelles (CSEh) qui ont une architecture de chromatine exceptional et en particulier de faibles niveaux d’une certaine histone appelée H3 qui a subi une addition chimique sous la forme de trois groupes méthyle (H3K9me3) .

Les histones sont des protéines qui font partie de la chromatine dans les noyaux cellulaires. Ils accumulent des bobines autour desquelles l’ADN s’enroule, le raccourcissant dans un rapport de 1:10 millions. Ils sont également responsables de la régulation de l’expression des gènes par laquelle les gènes produisent des protéines dans l’organisme. De plus, ils jouent un rôle crucial dans le processus de différenciation cellulaire dans lequel une cellule, par exemple une cellule souche embryonnaire, se transforme en un autre variety de cellule avec un degré de spécialisation in addition élevé.

Ils ont découvert que les cellules souches embryonnaires présentent une expression élevée de l’UBE2K (enzyme de conjugaison de l’ubiquitine E2 K), une enzyme de conjugaison de l’ubiquitine. Ces enzymes sont connues pour être importantes dans le processus de dégradation des protéines. La perte de l’enzyme dans les cellules souches embryonnaires a provoqué une augmentation des niveaux de triméthyltransférase H3K9 SETDB1, entraînant une triméthylation as well as élevée de H3K9, entraînant à son tour une répression des gènes neurogènes lors de la différenciation des cellules souches. En conséquence, la perte d’UBE2K a altéré la capacité des cellules souches à se différencier en progéniteurs neuronaux un type de cellule précurseur qui génère des neurones et d’autres cellules du système nerveux.

Outre la triméthylation de H3K9, les scientifiques ont découvert que l’UBE2K se lie à l’histone H3 pour induire sa polyubiquitination et sa dégradation par le protéasome 26S. Notamment, ubc-20, l’orthologue du ver d’UBE2K, régule également les niveaux d’histone H3 et la triméthylation H3K9 dans les cellules germinales de l’organisme modèle C. elegans. « Nos résultats indiquent que l’UBE2K franchit les frontières évolutives pour favoriser la dégradation des histones H3 et réduire les marques répressives H3K9me3 dans les cellules immortelles comme les cellules souches embryonnaires humaines et les cellules germinales », explique Fatima.

« Nous avons trouvé un lien entre le système ubiquitine-protéasome et la régulation épigénétique dans les cellules souches immortelles », a conclu Fatima. « Il serait également intéressant de voir si l’UBE2K régule l’état épigénétique dans d’autres varieties de cellules comme les cellules cancéreuses. » David Vilchez, l’auteur correspondant du manuscrit, a ajouté: « Nous pensons que nos résultats peuvent avoir des implications importantes pour comprendre le développement du cerveau humain. »

En régulant précisément les niveaux d’UBE2K, il serait achievable de déterminer les paysages épigénétiques spécifiques au variety de cellule. Différentes maladies comme la maladie de Huntington sont associées à des altérations des marques épigénétiques. Étant donné que les marques épigénétiques sont réversibles, il sera intéressant d’étudier si le statut épigénétique des cellules souches pluripotentes des clients peut être modulé en contrôlant le système de protéasome et UBE2K. Afin de corriger le phénotype de la maladie, de nouvelles stratégies pourraient être conçues pour corriger les altérations épigénétiques aux premiers stades de développement et fournir ainsi un traitement potentiel pour les maladies.