Chloé Moreau
Une nouvelle stratégie d’envergure pourrait permettre de traiter pratiquement tous les cancers du sang avec la thérapie cellulaire Vehicle T, actuellement approuvée pour cinq sous-varieties de most cancers du sang. Des scientifiques de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie ont démontré l’efficacité potentielle de cette approche lors de assessments précliniques.
Dans l’étude, publiée aujourd’hui dans Science Translational Medicine, les chercheurs ont utilisé des cellules Motor vehicle T modifiées pour cibler le CD45, un marqueur de surface area présent sur presque toutes les cellules sanguines, y compris presque toutes les cellules cancéreuses du sang. Étant donné que le CD45 se trouve également sur les cellules sanguines saines, l’équipe de recherche a utilisé l’édition de base CRISPR pour développer une méthode appelée « édition d’épitopes » afin de surmonter les défis d’une stratégie anti-CD45, qui autrement entraînerait une faible numération globulaire, potentiellement mortelle. -des effets secondaires menaçants. Les premiers résultats représentent une preuve de concept pour l’édition d’épitopes, qui consiste à modifier un petit morceau de la molécule CD45 cible juste assez pour que les cellules Motor vehicle-T ne la reconnaissent pas, mais qu’elle puisse toujours fonctionner normalement au sein du système immunitaire sanguin..
“Jusqu’à présent, nous n’avions pas les outils nécessaires pour créer une approche de thérapie cellulaire ciblée qui pourrait fonctionner sur toutes les différentes formes de cancers du sang et de la moelle osseuse”, a déclaré l’auteur correspondant principal Saar Gill, MD, PhD, professeur agrégé de Hématologie-Oncologie. “Nous sommes ravis de créer une nouvelle solution qui pourrait résoudre un problème majeur en immunothérapie, à savoir l’incapacité de cibler les marqueurs de floor présents à la fois sur les cellules cancéreuses et les cellules saines.”
Chacune des immunothérapies cellulaires actuellement disponibles pour le cancer du sang est conçue pour agir contre une gamme étroite de tumeurs malignes en fonction de leurs antigènes cibles. Par exemple, la première thérapie cellulaire Motor vehicle T, développée à Penn par Carl June, MD, professeur Richard W. Obscure en immunothérapie, cible le marqueur protéique CD19 sur les cellules B, pour traiter les lymphomes et les leucémies à cellules B. Quatre des six thérapies cellulaires Vehicle T actuellement approuvées pour traiter les cancers du sang ciblent le CD19. Les deux autres ciblent le marqueur protéique BCMA pour traiter le myélome multiple. Bien que la thérapie cellulaire Car T ait connu un succès remarquable, les chercheurs de Penn et du monde entier s’efforcent de la rendre encore furthermore efficace pour davantage de people.
“L’un des inconvénients de l’approche actuelle de la thérapie cellulaire Motor vehicle T est que chaque thérapie doit être développée individuellement en fonction des cibles de ce kind de most cancers”, a déclaré June, co-auteur principal de l’étude, qui dirige également le Centre d’immunothérapies cellulaires de Penn. “Cette étude jette les bases d’une approche as well as universelle qui pourrait potentiellement étendre la thérapie cellulaire Vehicle T à tous les cancers du sang.”
Étant donné que le CD45 se trouve sur presque toutes les cellules sanguines – et est généralement fortement exprimé dans les cellules cancéreuses du sang – un traitement qui élimine toutes les cellules porteuses de CD45 laisserait les sufferers sans aucune cellule sanguine, y compris les globules rouges, les plaquettes, le plasma et même les cellules souches de la moelle osseuse qui génèrent de nouvelles cellules sanguines. De as well as, étant donné que les lymphocytes T sont des cellules sanguines et expriment normalement le CD45, les lymphocytes Car or truck T ciblant efficacement le CD45 s’entretueraient avant de pouvoir être perfusés aux individuals.
L’équipe s’est appuyée sur des travaux antérieurs pour surmonter ce défi, en utilisant l’édition de base CRISPR pour développer une nouvelle stratégie appelée édition d’épitopes. Cela implique la modification génétique des cellules Car or truck T et des cellules souches sanguines pour modifier un petit morceau de la construction CD45 ou « épitope » où les cellules Automobile T se lient à la molécule CD45. La version modifiée du CD45 fonctionne toujours mais diffère suffisamment du CD45 ordinary pour que les cellules Motor vehicle T anti-CD45 ne le reconnaissent pas et ne l’attaquent pas.
“Il s’agit essentiellement d’une greffe de cellules souches sanguines associée à une thérapie cellulaire Car T”, a déclaré l’auteur principal Nils Wellhausen, étudiant diplômé en pharmacologie et membre des laboratoires de Gill et June. “L’idée est que lorsque les cellules modifiées sont perfusées, les cellules Vehicle T tuent les cellules cancéreuses qui portent le CD45 usual, mais ne s’entretuent pas ni ne tuent les cellules souches sanguines nouvellement modifiées. Cela permet aux cellules souches sanguines modifiées de commencer à fabriquer de nouvelles cellules sanguines. »
Étant donné que la stratégie aboutit au remplacement des cellules souches qui créent de nouvelles cellules sanguines, elle peut également être utilisée comme forme in addition douce de conditionnement par chimiothérapie, administrée aux people avant une greffe de moelle osseuse pour supprimer le système immunitaire.
Les chercheurs ont testé la stratégie dans un vaste ensemble d’expériences sur des modèles de culture cellulaire et de souris. Ils ont montré que la nouvelle approche empêche non seulement les cellules Automobile T anti-CD45 de s’attaquer les unes aux autres ou aux cellules souches, mais permet également la destruction rapide des cancers des cellules sanguines. Dans un exam, les cellules Vehicle T anti-CD45 ont éliminé les cellules leucémiques dans les trois semaines suivant la perfusion et étaient toujours présentes et capables de tuer les cellules leucémiques additionally de deux mois additionally tard.
D’autres études toxicologiques et études de modélisation supplémentaires sont actuellement en cours en vue d’une demande d’enregistrement d’un nouveau médicament expérimental avant qu’il puisse passer aux essais cliniques de period I.
Le financement de l’étude a été assuré par les Countrywide Institutes of Health (P01CA214278-05, U54-CA-244711 25, P01CA214278-05, R01 CA177684 06A1, U54 CA 244711) et le Parker Institute for Cancer Immunotherapy.
