Hervé Henry
Les cellules cancéreuses avec des chromosomes supplémentaires dépendent de ces chromosomes pour la croissance tumorale, révèle une nouvelle étude de Yale, et leur élimination empêche les cellules de former des tumeurs. Les résultats, ont déclaré les chercheurs, suggèrent que le ciblage sélectif de chromosomes supplémentaires pourrait offrir une nouvelle voie pour le traitement du most cancers.
L’étude a été publiée le 6 juillet dans la revue Science.
Les cellules humaines ont généralement 23 paires de chromosomes les chromosomes supplémentaires sont une anomalie connue sous le nom d’aneuploïdie.
« Si vous regardez une peau normale ou un tissu pulmonaire usual, par exemple, 99,9 % des cellules auront le bon nombre de chromosomes », a déclaré Jason Sheltzer, professeur adjoint de chirurgie à la Yale Faculty of Drugs et auteur principal de l’étude. “Mais nous savons depuis in addition de 100 ans que presque tous les cancers sont aneuploïdes.”
Cependant, il n’était pas clair quel rôle les chromosomes supplémentaires jouaient dans le cancer – par exemple, s’ils causaient le cancer ou s’ils étaient causés par celui-ci.
“Pendant longtemps, nous pouvions observer l’aneuploïdie mais pas la manipuler. Nous n’avions tout simplement pas les bons outils”, a déclaré Sheltzer, qui est également chercheur au Yale Cancer Heart. “Mais dans cette étude, nous avons utilisé la system de génie génétique CRISPR pour développer une nouvelle approche pour éliminer les chromosomes entiers des cellules cancéreuses, ce qui est une avancée approach importante. Être able de manipuler les chromosomes aneuploïdes de cette manière conduira à une meilleure compréhension de remark ils fonctionnent.”
L’étude a été codirigée par d’anciens membres du laboratoire Vishruth Girish, maintenant MD-Ph.D. étudiant à la Johns Hopkins Faculty of Medicine, et Asad Lakhani, maintenant chercheur postdoctoral au Cold Spring Harbor Laboratory.
En utilisant leur approche nouvellement développée – qu’ils ont baptisée Restoring Disomy in Aneuploid cells making use of CRISPR Targeting, ou ReDACT – les chercheurs ont ciblé l’aneuploïdie dans le mélanome, le most cancers gastrique et les lignées cellulaires ovariennes. Plus précisément, ils ont retiré une troisième copie aberrante de la longue partie – également connue sous le nom de “bras q” – du chromosome 1, qui se trouve dans plusieurs sorts de most cancers, est liée à la development de la maladie et survient tôt dans le développement du cancer.
“Lorsque nous avons éliminé l’aneuploïdie des génomes de ces cellules cancéreuses, cela a compromis le potentiel malin de ces cellules et elles ont perdu leur capacité à previous des tumeurs”, a déclaré Sheltzer.
Sur la foundation de cette découverte, les chercheurs ont proposé que les cellules cancéreuses puissent avoir une “dépendance à l’aneuploïdie” – un nom faisant référence à des recherches antérieures qui ont découvert que l’élimination des oncogènes, qui peuvent transformer une cellule en cellule cancéreuse, perturbe les capacités de formation de tumeurs des cancers. Cette découverte a conduit à un modèle de croissance du most cancers appelé “dépendance aux oncogènes”.
En étudiant remark une copie supplémentaire du chromosome 1q pourrait favoriser le cancer, les chercheurs ont découvert que plusieurs gènes stimulaient la croissance des cellules cancéreuses lorsqu’ils étaient surreprésentés, car or truck ils étaient codés sur trois chromosomes au lieu des deux typiques.
Cette surexpression de certains gènes a également pointé les chercheurs vers une vulnérabilité qui pourrait être exploitée pour cibler des cancers avec aneuploïdie.
Des recherches antérieures ont montré qu’un gène codé sur le chromosome 1, appelé UCK2, est nécessaire pour activer certains médicaments. Dans la nouvelle étude, Sheltzer et ses collègues ont découvert que les cellules avec une copie supplémentaire du chromosome 1 étaient in addition sensibles à ces médicaments que les cellules avec seulement deux copies, en raison de la surexpression de UCK2.
De additionally, ils ont observé que cette sensibilité signifiait que les médicaments pouvaient rediriger l’évolution cellulaire loin de l’aneuploïdie, permettant une populace cellulaire avec des nombres de chromosomes normaux et, par conséquent, moins de risque de devenir cancéreuse. Lorsque les chercheurs ont créé un mélange avec 20 % de cellules aneuploïdes et 80 % de cellules normales, les cellules aneuploïdes ont pris le relais : après neuf jours, elles représentaient 75 % du mélange. Mais lorsque les chercheurs ont exposé le mélange aneuploïde à 20 % à l’un des médicaments dépendant de l’UCK2, les cellules aneuploïdes ne représentaient que 4 % du mélange neuf jours in addition tard.
“Cela nous a dit que l’aneuploïdie peut potentiellement fonctionner comme une cible thérapeutique pour le most cancers”, a déclaré Sheltzer. “Presque tous les cancers sont aneuploïdes, donc si vous avez un moyen de cibler sélectivement ces cellules aneuploïdes, cela pourrait, théoriquement, être un bon moyen de cibler le most cancers tout en ayant un effet negligible sur les tissus normaux non cancéreux.”
Des recherches supplémentaires doivent être effectuées avant que cette approche puisse être testée dans un essai clinique. Mais Sheltzer vise à déplacer ce travail dans des modèles animaux, à évaluer des médicaments supplémentaires et d’autres aneuploïdies, et à faire équipe avec des sociétés pharmaceutiques pour avancer vers des essais cliniques.
“Nous sommes très intéressés par la traduction clinique”, a déclaré Sheltzer. “Nous réfléchissons donc à la manière d’étendre nos découvertes dans une way thérapeutique.”
