Alors que certaines cellules de notre corps se divisent en quelques heures, le processus de fabrication du sperme, la méiose, prend à lui seul environ 14 jours du début à la fin. Et six de ces journées sont consacrées au stade connu sous le nom de pachytène, lorsque des paires de chromosomes de la mère et du père d’un individu s’alignent et se connectent.

« Cette étape est vraiment importante, car la paire doit être alignée pour l’échange de matériel génétique entre ces deux chromosomes », explique P. Jeremy Wang, biologiste à la Penn’s School of Veterinary Medicine. « Si quelque chose se passe mal à ce stade, cela peut provoquer un défaut de méiose et des problèmes dans le sperme résultant, conduisant à l’infertilité, à la perte de grossesse ou à des malformations congénitales. »



Dans un nouvel article de Science Advances, Wang et ses collègues ont identifié une enzyme qui joue un rôle crucial dans le maintien de cet appariement chromosomique pendant le stade pachytène de la méiose. Sans cette protéine, appelée SKP1, la méiose ne peut pas passer à la métaphase, la prochaine étape de développement majeure impliquée dans la génération de spermatozoïdes.

Cette découverte peut aider à surmonter les obstacles qui ont empêché le traitement de certaines formes d’infertilité masculine, dans lesquelles un homme ne produit pas de spermatozoïdes mais dans lesquelles se trouvent des cellules précurseurs de sperme, les spermatogonies.

« Les technologies de reproduction comme la fécondation in vitro ont fait une énorme différence pour les patients infertiles, mais l’homme doit avoir au moins du sperme », explique Wang. « Si le mâle n’a pas de sperme, alors la seule option est d’utiliser du sperme de donneur. Mais si vous pouvez trouver ces spermatogonies, les cellules germinales pré-méiotiques, elles pourraient être amenées à passer par la méiose et à produire du sperme. Donc SKP1 pourrait faire partie de la solution pour assurer la méiose continue. « 

Wang espère également que sa découverte pourrait aider à la recherche fondamentale sur le développement du sperme que son laboratoire et de nombreux autres poursuivent.

« Actuellement, nous utilisons des animaux pour faire nos recherches; nous n’avons pas de système de culture cellulaire pour produire du sperme », dit-il. « La manipulation de SKP1 et la voie dans laquelle il agit pourraient nous permettre de mettre en place un système in vitro pour produire artificiellement du sperme, ce qui serait une aubaine pour nos études. »

La publication représente près d’une décennie de travail, dirigée par le chercheur postdoctoral de Wang Yongjuan Guan, avec des contributions majeures de l’ancien post-doctorant Mengcheng Luo.

L’équipe a commencé à se concentrer sur SKP1 après avoir effectué un test de dépistage pour rechercher les protéines trouvées dans la zone où les chromosomes appariés se réunissent au cours du stade pachytène de la méiose. Des études antérieures, les chercheurs savaient que SKP1 joue également un rôle dans la division cellulaire dans les cellules de tout le corps, pas seulement les spermatozoïdes et les ovules. Sans cela, les cellules meurent.

Ce fait a forcé l’équipe de Penn Vet à faire preuve de créativité pour comprendre la fonction de la protéine. Incapables de simplement l’éliminer, ils ont créé un système modèle chez la souris dans lequel ils pouvaient désactiver la protéine uniquement dans les cellules germinales et uniquement à l’âge adulte.

« En prenant ce modèle inductible spécifique aux cellules germinales, nous avons constaté que le retrait de SKP1 provoquait une séparation prématurée des chromosomes », explique Wang.

Alors que le processus d’alignement normal au stade pachytène prend six jours chez la souris, dans les cellules qui ont perdu SKP1, les chromosomes appariés se sont séparés bien plus tôt.

Les scientifiques avaient émis l’hypothèse de l’existence d’un facteur de compétence en métaphase, ou d’une protéine nécessaire pour qu’une cellule entre en métaphase. Wang croit que SKP1 est tout.

Bien que l’introduction d’un composé appelé acide okadaïque dans les cellules précurseurs du sperme puisse les amener à une entrée précoce dans la métaphase, les cellules dépourvues de SKP1 n’ont pas progressé vers la métaphase.

Des expériences de développement d’œufs ont montré aux chercheurs que SKP1 est également nécessaire pour que les femelles maintiennent des œufs viables. Les ovocytes, les cellules qui se développent par méiose pour former des œufs matures, dépourvus de SKP1, ont développé des chromosomes mal alignés et beaucoup ont finalement été perdus.

Dans ses travaux futurs, Wang et ses collègues veulent approfondir le mécanisme d’action par lequel SKP1 travaille pour garantir que les cellules peuvent évoluer vers la métaphase, avec l’idée de finalement le manipuler pour trouver des stratégies de lutte contre l’infertilité et des techniques de laboratoire innovantes.

« Maintenant que nous savons que SKP1 est requis, nous recherchons les protéines avec lesquelles il interagit en amont et en aval afin d’étudier cette voie », explique Wang.