L’alphabet génétique ne contient que quatre lettres, faisant référence aux quatre nucléotides, les éléments constitutifs biochimiques qui composent tout l’ADN. Les scientifiques se demandent depuis longtemps s’il est probable d’ajouter in addition de lettres à cet alphabet en créant de nouveaux nucléotides en laboratoire, mais l’utilité de cette innovation dépend de la capacité des cellules à reconnaître et à utiliser des nucléotides artificiels pour fabriquer des protéines.
Aujourd’hui, les chercheurs de la Skaggs University of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences de l’Université de Californie à San Diego ont fait un pas de furthermore vers la libération du potentiel de l’ADN artificiel. Les chercheurs ont découvert que l’ARN polymérase, l’une des enzymes les as well as importantes impliquées dans la synthèse des protéines, était able de reconnaître et de transcrire une paire de bases artificielles exactement de la même manière qu’elle le fait avec des paires de bases naturelles.
Les résultats, publiés le 12 décembre 2023 dans Nature Communications, pourraient aider les scientifiques à créer de nouveaux médicaments en concevant des protéines personnalisées.
« Compte tenu de la diversité de la vie sur Terre avec seulement quatre nucléotides, les possibilités de ce qui pourrait arriver si nous pouvons en ajouter davantage sont séduisantes », a déclaré l’auteur principal Dong Wang, PhD, professeur à la Skaggs Faculty of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences de l’UC San Diego.. « L’expansion du code génétique pourrait considérablement diversifier la gamme de molécules que nous pouvons synthétiser en laboratoire et révolutionner la façon dont nous abordons les protéines de synthèse en tant que produits thérapeutiques. »
Wang a codirigé l’étude avec Steven A. Benner, PhD, à la Fondation pour l’évolution moléculaire appliquée, et Dmitry Lyumkis, PhD, au Salk Institute for Organic Reports.
Les quatre nucléotides qui composent l’ADN sont appelés adénine (A), thymine (T), guanine (G) et cytosine (C). Dans une molécule d’ADN, les nucléotides forment des paires de bases avec une géométrie moléculaire exclusive appelée géométrie de Watson et Crick, du nom des scientifiques qui ont découvert la framework en double hélice de l’ADN en 1953. Ces paires de Watson et Crick se forment toujours dans les mêmes configurations : AT et CG. La composition en double hélice de l’ADN se forme lorsque de nombreuses paires de bases Watson et Crick se réunissent.
« Il s’agit d’un système remarquablement efficace pour coder des informations biologiques, c’est pourquoi les erreurs graves de transcription et de traduction sont relativement rares », a déclaré Wang. « Comme nous l’avons également appris, nous pourrons peut-être exploiter ce système en utilisant des paires de bases synthétiques présentant la même géométrie. »
L’étude utilise une nouvelle edition de l’alphabet génétique normal, appelée système d’information génétique artificiellement étendu (AEGIS), qui intègre deux nouvelles paires de bases. Développé à l’origine par Benner, AEGIS a commencé comme une initiative soutenue par la NASA pour tenter de comprendre remark la vie extraterrestre aurait pu se développer.
En isolant les enzymes ARN polymérase des bactéries et en testant leurs interactions avec des paires de bases synthétiques, ils ont découvert que les paires de bases synthétiques d’AEGIS forment une framework géométrique qui ressemble à la géométrie de Watson et Crick des paires de bases naturelles. Résultat : les enzymes qui transcrivent l’ADN ne peuvent pas faire la différence entre ces paires de bases synthétiques et celles trouvées dans la nature.
« En biologie, la structure détermine la fonction », a déclaré Wang. « En se conformant à une composition similaire à celle des paires de bases typical, nos paires de bases synthétiques peuvent passer inaperçues et être incorporées dans le processus de transcription habituel. »
En plus d’élargir les possibilités de la biologie synthétique, ces résultats soutiennent également une hypothèse qui remonte à la découverte originale de Watson et Crick. Cette hypothèse, appelée hypothèse du tautomère, affirme que les quatre nucléotides standards peuvent previous des paires incompatibles en raison de la tautomérisation ou de la tendance des nucléotides à osciller entre plusieurs variantes structurelles ayant la même composition. On pense que ce phénomène est une supply de mutations ponctuelles, ou mutations génétiques qui n’impactent qu’une seule paire de bases dans une séquence d’ADN.
« La tautomérisation permet aux nucléotides de se réunir par paires alors qu’ils ne sont généralement pas censés le faire », a déclaré Wang. « La tautomérisation des mésappariements a été observée dans les processus de réplication et de traduction, mais nous fournissons ici la première preuve structurelle directe que la tautomérisation se produit également pendant la transcription. »
Les chercheurs souhaitent ensuite vérifier si l’effet observé ici est cohérent avec d’autres combinaisons de paires de bases synthétiques et d’enzymes cellulaires.
« Nous sommes ravis de constituer une équipe collaborative multidisciplinaire avec Steve et Dmitry qui nous permettra d’aborder les bases moléculaires de la transcription sur un alphabet élargi », a déclaré Wang. « Il pourrait y avoir de nombreuses autres possibilités pour de nouvelles lettres en moreover de ce que nous avons testé ici, mais nous devons faire davantage de travail pour déterminer jusqu’où nous pouvons aller. »
Les co-auteurs incluent : Juntaek Oh, Jun Xu et Jenny Chong de l’UC San Diego, Zelin Shan du Salk Institute for Organic Sciences et Shuichi Hoshika de la Foundation for Applied Molecular Evolution.
