Les immunothérapies ciblant l’antigène CD20 ont révolutionné la façon dont les individuals atteints de divers cancers du sang et de difficulties hématologiques ont été traités. Cependant, de nombreux people développent une résistance à ces traitements en raison d’une perte de l’antigène ciblé. Aujourd’hui, une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) et de la Perelman Faculty of Medication de l’Université de Pennsylvanie (Penn) a découvert que l’épissage des gènes se produisant dans ces cellules peut provoquer des changements significatifs dans les niveaux de protéine CD20 qui rendent les thérapies plus efficaces. inefficace.
Les résultats, publiés aujourd’hui par la revue Blood, démontrent également que les patients présentant de très faibles niveaux de CD20 peuvent toujours répondre au traitement Vehicle-T, ce que l’on pensait auparavant unachievable. Ces résultats pourraient conduire à des choix thérapeutiques as well as appropriés qui maximiseraient les bénéfices pour les individuals touchés par divers cancers du sang.
CD20 est une protéine de surface area cellulaire impliquée dans le réglage fin des réponses des cellules B aux brokers étrangers comme les virus. Il est exprimé exclusivement à la floor des cellules B normales et malignes et n’est pas exprimé par d’autres sorts de cellules du corps. Cela fait du CD20 une cible attrayante pour les thérapies par anticorps monoclonaux qui ont été utilisées pour traiter divers lymphomes à cellules B, notamment le lymphome folliculaire, le lymphome de Burkitt, les lymphomes diffus à grandes cellules B et les lymphomes à cellules B de haut quality.
Bien que les thérapies anti-CD20 révolutionnent la manière de traiter ces pathologies, certains clients atteints de ces pathologies ne répondent pas aux anticorps ciblant le CD20, tandis que d’autres y répondent initialement avant de développer éventuellement une résistance. Des recherches antérieures avaient montré qu’une perte de CD20 réduisait l’efficacité de ces immunothérapies, motor vehicle elle supprimerait leur cible. Cependant, le mécanisme par lequel les niveaux de CD20 peuvent être réduits était mal compris. Les chercheurs du CHOP soupçonnaient que l’ARN messager CD20 n’était pas correctement traduit en protéine CD20 exprimée à la floor des cellules.
« Peu importe la quantité d’ARNm produite, c’est l’efficacité avec laquelle il est traduit qui compte », a déclaré l’auteur principal de l’étude Andrei Thomas-Tikhonenko, PhD, chef de la Division de pathobiologie du cancer et professeur au Département de pathologie et de laboratoire. Médecine à CHOP et Penn. « Dans cette étude, nous avons constaté que certaines isoformes de l’ARNm responsables de la creation de CD20 étaient affectées par l’épissage de telle sorte que les protéines n’étaient pas produites aux niveaux nécessaires pour que ces immunothérapies fassent leur travail. »
Dans l’étude, les chercheurs se sont concentrés sur le gène MS4A1, qui code pour CD20. Le gène subit un épissage, ou un assemblage de ses éléments constitutifs appelés exons, pour produire plusieurs isoformes d’ARNm, qui peuvent coder pour la séquence d’acides aminés identique, mais diffèrent par l’efficacité avec laquelle la protéine est fabriquée. Les chercheurs ont identifié quatre variantes au complete parmi les cellules normales et malignes. Parmi les quatre variantes, V1 et V3 étaient de loin les furthermore abondantes, mais seule la V3 est efficacement traduite en CD20. En revanche, la variante V1 avait du mal à recruter les ribosomes responsables de la fabrication des protéines, ce qui rendait difficile la tâche des anticorps monoclonaux pour cibler les cellules affectées.
Étonnamment, les chercheurs de CHOP et leurs collaborateurs de Penn, dont les Drs. Steven Schuster et Marco Ruella ont également découvert que les cellules Car-T étaient toujours capables de tuer efficacement les cellules exprimant V3 et V1. La thérapie cellulaire Auto T modifie les propres cellules immunitaires du client pour tuer les cellules cancéreuses. Historiquement, la thérapie par cellules Vehicle T présentait des défis et était considérée comme inefficace dans ces tumeurs malignes, mais l’étude a montré qu’elle était in addition efficace pour cibler les deux variantes par rapport à l’anticorps monoclonal mosunetuzumab, qui n’était efficace que contre les cellules exprimant V3.
« Si un patient a rechuté parce que les niveaux de CD20 sont régulés à la baisse, la thérapie par cellules Car T peut toujours être une possibility, car or truck elle nécessite un seuil de protéine additionally faible pour être efficace », a déclaré Zhiwei Ang, PhD, associé de recherche, premier auteur de l’étude. Scientifique au laboratoire Thomas-Tikhonenko. « Ces résultats pourraient aider le staff clinique à proposer des possibilities additionally précises lors du traitement de ces hémopathies malignes. »
Cette étude a été financée par des subventions des Nationwide Institutes of Well being, U01 CA232563, U01 CA232563-S3, U01 CA232486, U01 CA243072 et T32 CA009615, la subvention CA180683P1 du Département de la Défense des États-Unis, la subvention T2018-014 de la V Basis for Most cancers Analysis, La subvention collective Emerson 886246066, la Leukemia & Lymphoma Culture, la chaire Joshua Kahan Endowed en recherche sur la leucémie pédiatrique et la chaire Mildred L. Roeckle Endowed en pathologie du CHOP.
