Les mitochondries libèrent de l’énergie chimique et influencent les voies métaboliques qui maintiennent nos cellules et nos tissus en bonne santé. Les dommages causés à ces centrales multifonctionnelles favorisent la mort cellulaire et la maladie.
Pour éviter la « fusion mitochondriale », nos cellules détruisent les mitochondries défectueuses en utilisant un processus de recyclage spécialisé appelé « mitophagie ». La mitophagie est impliquée dans de nombreuses maladies et constitue une cible pharmaceutique majeure pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson.
Des aperçus inattendus du métabolisme, de la mitophagie et du mouvement
Une équipe internationale de chercheurs a étudié une molécule thérapeutique utilisée pour favoriser des niveaux élevés de mitophagie et a découvert que de nombreuses voies métaboliques impliquant des lipides étaient rapidement “recâblées” avant que le recyclage mitochondrial n’ait lieu. Les résultats sont maintenant publiés dans le EMBO Journal.
“Étonnamment, l’activité d’une protéine appelée DGAT1 est activée pour générer des buildings spécialisées appelées gouttelettes lipidiques, généralement utilisées pour stocker les graisses. En altérant l’activité DGAT, nous avons observé la disparition des gouttelettes lipidiques et le recyclage mitochondrial réduit, et les cellules étaient moreover vulnérables. au stress et à la mort », explique le professeur adjoint Thomas McWilliamsqui a dirigé l’étude.
Remarquablement, lorsque le gène DGAT1 a été désactivé dans le cerveau des mouches reporters, la mitophagie et la fonction motrice des animaux ont été gravement affectées.
Une découverte forgée à partir de fer
L’étude apporte également des informations inattendues sur le fer, un cofacteur essentiel à la vie. La molécule thérapeutique utilisée pour induire la mitophagie est un chélateur, un médicament puissant qui épuise le fer cellulaire et les chercheurs ont découvert des effets étonnamment rapides de son épuisement sur le métabolisme cellulaire. McWilliams dit :
“L’homéostasie du fer représente une fonction ancienne du réseau mitochondrial, et l’épuisement du fer après de nombreuses heures favorise le recyclage mitochondrial. La chercheuse postdoctorale Maeve Prolonged a réalisé une série d’expériences ambitieuses dans mon laboratoire, dressant le profil des cellules humaines après seulement quelques minutes d’exposition à la défériprone. Nos collaborateurs ont ensuite cartographié changements très dynamiques du métabolisme avant la mitophagie. Cela nous a conduit à étudier in addition en détail la diaphonie lipidique, nos collaborateurs de Cambridge soulignant l’importance de cette synergie in vivo.
On sait peu de choses sur les facteurs qui régulent la mitophagie physiologique, et ce travail ouvre de nouvelles pistes pour cibler ce processus. Commentant plus loin, McWilliams ajoute :
“Le recyclage mitochondrial défectueux est problématique pour les varieties de cellules qui ont une très longue durée de vie, comme les cellules nerveuses du cerveau. La pathologie neurodégénérative est souvent progressive et se déroule sur de nombreuses années. Lorsque la mitophagie est défectueuse, il est raisonnable que les cellules s’adaptent et utilisent des stratégies pour rester en vie. Beaucoup in addition de travail est nécessaire, mais c’est une découverte inattendue et passionnante.
L’étude a été dirigée par le professeur adjoint Thomas McWilliams de l’Université d’Helsinki en collaboration avec la professeure de l’Académie Elina Ikonen et des chercheurs du Centre suédois de métabolomique (Umeå, SE), le Dr Alex Whitworth de l’unité de biologie mitochondriale du MRC (Cambridge, Royaume-Uni) et le Dr Ian Ganley de l’unité de phosphorylation et d’ubiquitylation des protéines du MRC (Dundee, Écosse).