Les étapes chimiques d’un significant processus de modification cellulaire qui ajoute une étiquette chimique à certains ARN ont été révélées dans une nouvelle étude. Interférer avec ce processus chez l’homme peut entraîner des maladies neuronales, du diabète et des cancers. Une équipe de recherche, dirigée par des chimistes de Penn Condition, a imagé une protéine qui facilite cette modification de l’ARN dans les bactéries, permettant aux chercheurs de reconstruire le processus. Un short article décrivant le processus de modification paraît le 15 septembre dans la revue Nature.



Les ARN de transfert (ARNt) sont les ARN qui  » lisent  » le code génétique et le traduisent en une séquence d’acides aminés pour fabriquer une protéine. L’ajout d’une étiquette chimique – un groupe méthyle de soufre – à un emplacement particulier sur certains ARNt améliore leur capacité à traduire l’ARN messager en protéines. Lorsque ce processus de modification – appelé méthylthiolation – ne se produit pas correctement, des erreurs peuvent être incorporées dans les protéines résultantes, ce qui chez l’homme peut entraîner une maladie neuronale, un most cancers et un risque accru de développer un diabète de type 2.

« La méthylthiolation est omniprésente dans les bactéries, les plantes et les animaux », a déclaré Squire Booker, biochimiste à Penn Point out et chercheur au Howard Hughes Medical Institute qui a dirigé l’équipe de recherche. « Dans cette étude, nous avons déterminé la framework d’une protéine appelée MiaB pour mieux comprendre son rôle dans la facilitation de cet vital processus de modification chez les bactéries. »



La protéine MiaB de la bactérie Bacteroides uniforms fait partie de la famille des enzymes radicalaires SAM (S-adénosylméthionine). Les enzymes SAM radicales utilisent généralement l’un de leurs propres clusters fer-soufre pour convertir une molécule SAM en un « radical libre » qui aide à faire avancer la réaction. Contrairement à la plupart des autres enzymes SAM radicales, MiaB contient deux clusters fer-soufre : un cluster SAM radical et un cluster auxiliaire, où se déroule la majeure partie de la chimie complexe.

L’imagerie de MiaB en motion avec des molécules SAM et de l’ARNt à plusieurs times au cours de la méthylthiolation a permis aux chercheurs de déduire les étapes chimiques au cours du processus de modification. Premièrement, une molécule de SAM fait don de son groupe méthyle au cluster auxiliaire fer-soufre sur MiaB.

« La source de l’atome de soufre attaché à l’ARNt a été controversée, mais nos structures révèlent qu’un groupe méthyle de SAM se fixe à un atome de soufre sur le cluster auxiliaire fer-soufre de MiaB », a déclaré Olga Esakova, professeure adjointe de recherche en chimie à Penn. État et leading auteur de l’article. « Ce groupe méthyle et le soufre auquel il s’attache sur MiaB sont en fin de compte ce qui est transféré à l’ARNt, mais certaines étapes supplémentaires se produisent avant que l’ARNt puisse accepter le groupe méthylthio. »

L’ajout d’un électron fragmente une deuxième molécule de SAM en un radical libre. Le radical prend finalement un atome d’hydrogène de l’ARNt, qui est remplacé par le groupe méthylthio sur MiaB.

« Au départ, l’hydrogène sur l’ARNt n’est pas positionné de manière à permettre à la fois l’accès au radical qui l’élimine et l’accès au groupe méthylthio qui doit être transféré, car l’hydrogène et les atomes attachés à proximité sont tous alignés dans le même avion », a déclaré Booker. « Nos constructions montrent que le groupe méthylthio sur le cluster auxiliaire de MiaB induit un changement de géométrie à cet endroit de l’ARNt subissant une méthylthiolation, qui se transforme en une forme moreover tétraédrique, l’hydrogène étant dans une placement optimale pour être arraché par le radical et le groupe méthylthio dans une posture optimale pour un transfert ultérieur. »

Le résultat de ces étapes est l’ARNt avec le groupe méthylthio ajouté et une modification réussie.

Ensuite, les chercheurs espèrent identifier remark le cluster auxiliaire est reconstruit après chaque rotation afin que le processus puisse se dérouler sur plusieurs excursions. Ils étudient également des protéines analogues qui jouent un rôle similaire dans le processus de modification chez l’homme.