Des chercheurs des National Institutes of Well being (NIH) ont découvert un nouveau issues inflammatoire appelé vacuoles, enzyme E1, syndrome lié à l’X, auto-inflammatoire et somatique (VEXAS), qui est causé par des mutations du gène UBA1. VEXAS provoque des symptômes comprenant des caillots sanguins dans les veines, des fièvres récurrentes, des anomalies pulmonaires et des vacuoles (buildings inhabituelles en forme de cavité) dans les cellules myéloïdes. Les scientifiques ont rapporté leurs découvertes dans le New England Journal of Medication.
Près de 125 hundreds of thousands de personnes aux États-Unis vivent avec une forme quelconque de maladie inflammatoire chronique. Beaucoup de ces maladies ont des symptômes qui se chevauchent, ce qui rend souvent difficile pour les chercheurs de diagnostiquer la maladie inflammatoire spécifique chez un client donné.
Les chercheurs du Countrywide Human Genome Research Institute (NHGRI), qui fait partie du NIH, et des collaborateurs d’autres instituts du NIH ont adopté une approche distinctive pour relever ce défi. Ils ont étudié les séquences génomiques de furthermore de 2500 personnes atteintes de maladies inflammatoires non diagnostiquées, en accordant une consideration particulière à un ensemble de moreover de 800 gènes liés au processus d’ubiquitylation, qui aide à réguler à la fois diverses fonctions protéiques à l’intérieur d’une cellule et le système immunitaire dans son ensemble. Ce faisant, ils ont découvert un gène étroitement lié au VEXAS, une maladie qui peut mettre la vie en danger. Jusqu’à présent, 40% des patients VEXAS que l’équipe étudiée sont décédés, révélant les conséquences dévastatrices de la maladie grave.
Habituellement, les chercheurs découvrent une maladie jusqu’alors inconnue en étudiant plusieurs sufferers présentant des symptômes similaires, puis en recherchant un gène ou plusieurs gènes susceptibles de jouer un rôle dans la induce de la maladie. Cependant, ce n’était pas une option feasible pour l’équipe de recherche des NIH.
«Nous avons eu de nombreux people atteints de maladies inflammatoires non diagnostiquées qui venaient au NIH Scientific Middle, et nous étions tout simplement incapables de les diagnostiquer», a déclaré David B. Beck, MD, Ph.D. chercheur clinique à NHGRI et auteur principal du papier. “C’est à ce moment-là que nous avons eu l’idée de faire le contraire. Au lieu de commencer par les symptômes, commencez par une liste de gènes. Ensuite, étudiez les génomes d’individus non diagnostiqués et voyez où cela nous mène.”
Sur les séquences génomiques de 2 560 sufferers atteints d’affections inflammatoires non diagnostiquées, as well as de 1 000 clients présentaient des fièvres récurrentes non diagnostiquées et une irritation à l’échelle du corps. Le reste, qui faisait partie du NIH Undiagnosed Disorders Network, avait des problems inhabituels et non classés.
«Notre objectif était de voir si l’un des 2 560 patients partageait des versions dans le même gène», a déclaré Daniel Kastner, M.D. Ph.D. directeur scientifique du programme de recherche intra-muros à NHGRI et auteur principal de l’article. «Au lieu de nous pencher sur les similitudes cliniques, nous avons plutôt profité de similitudes génomiques communes qui pourraient nous aider à découvrir une maladie complètement nouvelle.
Sur les 800 gènes, un s’est démarqué. Trois hommes d’âge moyen avaient des variantes génomiques rares et potentiellement dommageables dans le gène UBA1, mais chacun des trois hommes semblait avoir deux copies du gène UBA1 avec une copie hébergeant la mutation, ce qui n’était pas inattendu car or truck les humains ont généralement deux copies de chaque gène. Cependant, le gène UBA1 réside dans le chromosome X et les mâles n’ont qu’un seul chromosome X (et un chromosome Y).
«Nous avons été étonnés de voir cela et nous nous sommes demandé ce que cela pouvait signifier. Et c’est à ce instant-là que ça a cliqué – ce n’était attainable que s’il y avait du mosaïcisme chez ces hommes», a déclaré le Dr Beck.
Le mosaïcisme se produit lorsque certaines personnes ont des groupes de cellules avec des mutations différentes du reste du corps. L’équipe a prédit qu’il y avait des cellules spécifiques dans le corps des sufferers qui portaient le gène UBA1 sous sa forme normale tandis que d’autres cellules portaient le gène sous sa forme mutée.
En utilisant des méthodologies de séquençage d’ADN, les chercheurs ont découvert que le mosaïcisme était effectivement présent dans les cellules myéloïdes des people, qui sont responsables de l’inflammation systémique et agissent comme la première ligne de défense contre les bacterial infections.
Les chercheurs ont ensuite analysé les séquences génomiques d’individus supplémentaires provenant de diverses cohortes et bases de données du NIH, ce qui a conduit à la découverte de 22 mâles adultes supplémentaires avec les mutations du gène UBA1. La plupart des individus présentaient des symptômes comprenant des caillots sanguins dans les veines, des fièvres récurrentes, des anomalies pulmonaires et des vacuoles (structures inhabituelles en forme de cavité) dans les cellules myéloïdes.
Sur les 25 individus combinés, les chercheurs ont pu trouver un lien entre les différents diagnostics cliniques rhumatologiques et sanguins posés aux clients. Parce que ces conditions existent chez les personnes atteintes de mutations UBA1, l’équipe a regroupé les différentes situations dans une nouvelle maladie : VEXAS.
“En utilisant cette approche du génome d’abord, nous avons réussi à trouver un fil qui relie les sufferers porteurs de tous ces diagnostics disparates et apparemment sans rapport”, a déclaré le Dr Kastner.
Les chercheurs espèrent que cette nouvelle stratégie axée sur le génome aidera les professionnels de la santé à améliorer les évaluations des maladies et à fournir des traitements appropriés à des milliers de sufferers atteints de diverses affections liées à l’inflammation. L’étude pourrait également ouvrir la voie à une nouvelle classification as well as appropriée des maladies inflammatoires.