Marie Leroy L’épilepsie est présente chez 4 % de la populace et fait partie des difficulties cérébraux les as well as courants chez les enfants. La médecine moderne peut prévenir la plupart des récidives de crises, mais environ 20 % des people ne répondent pas au traitement.
Dans ces cas. qui entraînent un groupe diversifié de problems du développement neurologique. La résection chirurgicale ou le retrait du patch peut guérir les crises, et la chirurgie de l’épilepsie pour améliorer les résultats neurologiques est désormais un élément clé de l’arsenal médical moderne, mais les triggers des patchs sont restées en grande partie un mystère.
Écrivant dans le numéro du 12 janvier 2023 de Character Genetics, des chercheurs de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego et du Rady Children’s Institute for Genomic Drugs, en collaboration avec un consortium international de in addition de 20 hôpitaux pour enfants dans le monde.
Les membres du Focal Cortical Dysplasia Neurogenetics Consortium ont enquêté sur 283 résections cérébrales d’enfants à travers une gamme de kinds de MCD, avec le consentement parental, à la recherche de brings about génétiques potentielles. Étant donné que la plupart des tissus cérébraux de ces enfants sont normaux, les scientifiques se sont concentrés sur les mutations présentes dans un petit sous-ensemble de cellules cérébrales.
“Ce fut un voyage d’une décennie, réunissant des spécialistes du monde entier, pour recruter des people pour cette étude”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Joseph Gleeson, MD, professeur Rady de neurosciences à la faculté de médecine de l’UC San Diego et directeur de la recherche en neurosciences. au Rady Kid’s Institute for Genomic Drugs. “Jusqu’à récemment, la plupart des hôpitaux n’étudiaient pas les tissus cérébraux réséqués pour des causes génétiques. Le consortium a organisé une biobanque pour stocker les tissus en vue d’une analyse de mosaïcisme à haut débit.”
Des recherches antérieures menées par Gleeson et ses collègues avaient montré que le mosaïcisme somatique génétique dans la voie de signalisation mTOR était un facteur contributif, a déclaré le co-leading auteur Changuk Chung, PhD, boursier postdoctoral au laboratoire Gleeson.
“Mais la plupart des patients ne sont pas diagnostiqués, ce qui entrave le traitement. Nous avons testé les mutations cachées, détectables uniquement en élargissant considérablement la taille de la cohorte et en améliorant les méthodes afin que les résultats puissent être significatifs. Nous avons collaboré pour résoudre les goulots d’étranglement methods et logistiques. Les pièces se sont mises en position, mais ça a pris 10 ans.”
L’équipe a mené une découverte génomique intense à l’aide d’algorithmes de mosaïque somatique de pointe développés par le réseau Brain Somatic Mosaicism parrainé par les National Institutes of Health, dont l’UC San Diego est membre.
“Nous avons fait de notre mieux pour détecter des mutations dans aussi peu que 1% des cellules”, a déclaré le co-premier auteur Xiaoxu Yang, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Gleeson. “Au départ, nous avons échoué. Pour résoudre ces problèmes, nous devions développer de nouvelles méthodes d’intelligence artificielle pour surmonter les barrières de sensibilité et de spécificité.”
L’équipe a finalement identifié 69 gènes différents porteurs de mutations cérébrales somatiques, dont la majorité n’ont jamais été signalées auparavant dans la MCD.
“Nous pouvons établir des parallèles avec le domaine du most cancers auto ces mutations perturbent la fonction cellulaire et doivent être réséquées”, a déclaré le co-leading auteur Chung. “Cependant, contrairement aux cellules cancéreuses, les cellules cérébrales ne se divisent généralement pas, de sorte que ces cellules se comportent mal en stimulant les crises d’épilepsie. La problem qui s’est posée était de savoir si les mutations génétiques nouvellement découvertes étaient suffisantes pour provoquer la maladie MCD.”
Gleeson a déclaré que les scientifiques ont découvert que les gènes convergeaient vers la signalisation du calcium. et ont noté que lorsque les mutations étaient introduites dans un modèle de souris, des anomalies similaires à celles observées chez les people étaient observées. Les auteurs de l’étude suggèrent que les résultats pourraient être utilisés pour améliorer le diagnostic et développer des remèdes contre la maladie MCD.
“Les gènes MCD dans le cerveau des patients ont démontré des rôles critiques au cours du développement cortical”, a déclaré Gleeson. “Ces découvertes pourraient conduire à de nouvelles classifications moléculaires pour la MCD.”
