Les scientifiques savent depuis longtemps que même face à la thérapie antirétrovirale, certains virus VIH restent à jamais dans les individus infectés, se cachant dans de petits réservoirs de cellules du système immunitaire. Lorsque ces personnes arrêtent la thérapie, le virus rebondit presque toujours rapidement des réservoirs, provoquant une réapparition de symptômes mortels.



Ces réservoirs restent le principal obstacle à la guérison du VIH / sida. Mais il n’y a actuellement aucun moyen facile de cibler les cellules réservoirs en vue de leur élimination. Les scientifiques ne peuvent pas non plus extraire efficacement les cellules réservoirs des patients pour les étudier et, finalement, trouver des moyens de les contrôler.

La raison en est que le virus dans ces cellules est silencieux. En conséquence, les cellules ne transportent pas à leur surface les protéines virales qui les rendraient faciles à trouver.



Les scientifiques ont donc recherché d’autres moyens de localiser les cellules réservoirs.

Dans un article récent sur PLOS Pathogens, la chercheuse invitée de Gladstone, Nadia Roan, PhD, et son équipe décrivent une classe de cellules qui soutiennent préférentiellement l’infection latente par le VIH. Ces cellules sont caractérisées par une protéine de surface appelée CD127 et se trouvent dans des tissus tels que les ganglions lymphatiques, qui hébergeraient une plus grande part du réservoir de VIH que le sang.

« Nos résultats suggèrent que les cellules CD127 des tissus peuvent être une population importante à cibler pour une cure de VIH », explique Roan, qui est également professeur agrégé d’urologie à l’UC San Francisco.

De plus, les scientifiques peuvent potentiellement utiliser la protéine CD127 comme poignée pour isoler les cellules réservoirs des patients, et étudier ce qui les rend capables de faire taire le virus, et parfois de le réactiver.

Un nouveau réservoir ?

Le VIH cible les cellules immunitaires, appelées cellules T, qui résident principalement dans les tissus lymphoïdes, tels que les ganglions lymphatiques et les amygdales. Pourtant, les études sur l’infection à VIH se sont largement concentrées sur les cellules T circulant dans le sang, qui sont relativement faciles d’accès – les volontaires sont plus susceptibles de se soumettre à une prise de sang qu’à une biopsie tissulaire.

Mais se concentrer sur les cellules T présentes dans le sang donne probablement aux scientifiques une vue biaisée de la composition du réservoir.

« Nous soupçonnons depuis longtemps que les cellules réservoirs se présentent sous différentes saveurs et que différents tissus abritent différents types de cellules réservoirs. Mais cela a été difficile à démontrer car les cellules réservoirs chez les individus infectés sont rares. des lignées cellulaires ou des cellules qui circulent dans le sang « , explique Roan.

Roan et son équipe, en revanche, ont étudié l’infection à VIH à l’aide d’échantillons de tissus. Lors de travaux antérieurs, son équipe a exposé des amygdales au VIH en laboratoire pour voir celles qui étaient les plus sensibles à l’infection. En utilisant une variété d’approches expérimentales, l’équipe a découvert que les cellules des amygdales avec la protéine de surface CD127 absorbaient efficacement le virus VIH mais ne le laissaient que rarement se répliquer. En revanche, un autre type de cellules amygdales, portant le CD57 à leur surface, a facilement soutenu une infection productive.

C’était intrigant, mais cela ne signifiait pas nécessairement que le CD127 était une cellule réservoir.

« Après que le VIH soit entré dans une cellule, la cellule a encore des moyens d’échapper à l’infection », explique Feng Hsiao, ancien associé de recherche au laboratoire de Roan et co-premier auteur de la présente étude.

Une façon consiste à empêcher le virus de copier son génome. Contrairement au génome des cellules humaines, le génome du VIH est composé d’ARN. L’une des premières tâches du virus lors de son entrée dans une cellule est de faire des copies d’ADN de son génome ARN, en utilisant une enzyme virale appelée transcriptase inverse.

Les cellules peuvent entraver cette étape en activant une enzyme appelée SAMHD1 qui épuise les réserves de blocs de construction dont le virus a besoin pour copier son génome. Il y avait des preuves que ce mécanisme pourrait être en jeu dans les cellules sanguines.

Cependant, dans leur travail actuel, Roan et son équipe ont constaté que l’élimination de SAMHD1 par manipulation génétique ne permettait pas aux cellules CD127 de produire du virus, même si cela stimulait la production virale par les cellules CD57.

« Cela nous a suggéré que les cellules CD127 ont bloqué le virus à une étape ultérieure de son cycle de vie », explique Julie Frouard, PhD, chercheur postdoctoral au laboratoire de Roan et l’autre premier auteur de l’étude.

Une préférence pour l’infection latente

La prochaine étape pour le virus est d’intégrer une copie de son génome dans l’ADN de la cellule hôte. Une fois sur place, les gènes viraux peuvent profiter de la machinerie cellulaire pour produire leurs propres protéines, qui assemblent de nouvelles particules virales qui peuvent infecter d’autres cellules.

Les cellules réservoirs abritent le matériel génétique du VIH intégré dans leurs propres génomes, bien qu’elles le taisent en quelque sorte. La mobilisation occasionnelle de ce matériel permet la libération de virus infectieux. Les cellules amygdales CD127 ont-elles permis l’intégration du génome du VIH ?

Pour répondre à cette question, les scientifiques ont extrait le génome des cellules CD127 et CD57 qui avaient été exposées au virus en laboratoire. À l’aide d’outils génétiques capables de détecter spécifiquement des séquences d’ADN viral intégrées, ils ont découvert que les deux types de cellules abritaient des copies du génome du virus, même si les cellules CD127 produisaient beaucoup moins de virus que les cellules CD57. Les cellules CD127 semblent favoriser une infection latente.

Et pourtant, le virus intégré dans les cellules CD127 n’est pas étouffé pour toujours. Roan et son équipe ont découvert qu’en traitant les cellules CD127 infectées de manière latente avec des agents connus pour stimuler les cellules T, elles pouvaient amadouer les cellules pour réactiver le virus.

Par conséquent, les cellules tissulaires CD127 pourraient très bien servir de cellules réservoirs dans le corps, gardant le virus en sommeil la plupart du temps, mais capables de l’activer de temps en temps et de libérer les graines d’un nouveau cycle d’infection.

« La capacité d’un type spécifique de cellules T tissulaires à soutenir préférentiellement une infection latente est très intrigante et peut nous apprendre beaucoup sur la façon dont le réservoir tissulaire s’établit initialement », explique Roan.

Contrôle du réservoir

Dans quelle mesure les cellules CD127 sont une composante majeure du réservoir chez les personnes vivant avec le VIH attend des études de suivi analysant ces cellules à partir de plusieurs sites tissulaires. Les études préliminaires de l’équipe de Roan sont encourageantes, car elles montrent que le marqueur CD127 à la surface des cellules peut en effet être utilisé pour purifier suffisamment de cellules tissulaires infectées d’individus infectés pour permettre des analyses supplémentaires.

Pendant ce temps, « les cellules d’amygdales CD127 exposées au VIH in vitro fournissent un nouveau modèle pour étudier la latence virale dans les tissus », explique Roan.

Roan et son équipe ont déjà commencé à analyser ce qui rend les cellules CD127 particulièrement sujettes aux infections silencieuses. En comparant tous les gènes exprimés dans les cellules d’amygdales CD127 et CD57, ils ont trouvé des preuves que les cellules CD127 sont dans un état de repos qui peut empêcher l’expression des gènes du virus. En outre, ils ont également constaté que les produits géniques du virus, ou ARN, n’avaient pas subi le traitement nécessaire qui leur permettrait de fabriquer des protéines virales.

« En fin de compte, nous espérons que les mécanismes que nous découvrons pourront être exploités pour contrôler le réservoir latent et nous rapprocher de la recherche d’un remède contre le VIH », explique Roan.