in

Une étude met en lumière une «excroissance clonale» précancéreuse dans les cellules sanguines

Une mutation commune et spontanée dans les cellules souches sanguines, qui a été associée à des risques furthermore élevés de cancer du sang et de maladies cardiovasculaires, peut favoriser ces maladies en modifiant la programmation de l’activité génique des cellules souches et le mélange de cellules sanguines qu’elles produisent, selon un étude co-dirigée par des chercheurs de Weill Cornell Drugs, NewYork-Presbyterian, du New York Genome Centre, de la Harvard Professional medical School et du Dana-Farber Most cancers Institute.

La mutation des cellules souches sanguines, connue sous le nom de DNMT3A R882, entraîne la croissance d’une grande populace, ou “excroissance clonale”, de cellules sanguines en circulation qui contiennent également cette mutation. En général, ces excroissances mutantes deviennent de furthermore en in addition courantes avec l’âge et on pense qu’elles représentent un stade très précoce et pré-cancéreux du développement du cancer. Cependant, les détails moléculaires de leur apparition ont été difficiles à cerner, automobile les cellules mutantes ressemblent et fonctionnent globalement de la même manière que les cellules normales. Dans l’étude, qui apparaît le 22 septembre dans Nature Genetics, les chercheurs ont surmonté ce défi pour éclairer les effets des mutations R882 dans DNMT3A, le gène le additionally souvent muté dans les cellules sanguines.

“Ces découvertes nous aident à comprendre remark ces cellules mutées deviennent trop grandes pour les cellules normales et ouvrent la voie à d’éventuelles interventions futures ciblant ces cellules pour prévenir les cancers et d’autres circumstances liées à la croissance clonale”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, le Dr Dan Landau, professeur agrégé de médecine. dans la division d’hématologie et d’oncologie médicale, professeur agrégé de physiologie et de biophysique et membre du Sandra and Edward Meyer Most cancers Heart à Weill Cornell Drugs, membre principal du corps professoral du New York Genome Heart et oncologue à NewYork-Presbyterian/Weill Centre médical Cornell.

L’étude était une collaboration entre le laboratoire du Dr Landau et le laboratoire du Dr Irene Ghobrial, professeur de médecine à la Harvard Professional medical University et au Dana Farber Cancer Institute. L’équipe du Dr Ghobrial a fourni des échantillons de cellules souches sanguines de la moelle de patients en rémission d’un myélome various – des people chez lesquels, ont-ils découvert, les excroissances clonales de cellules sanguines sont relativement courantes.

L’équipe du Dr Landau a évalué furthermore de 6 000 cellules de individuals, en utilisant des techniques « multi-omiques unicellulaires » pour détecter la mutation DNMT3A R882 et pour cartographier l’activité des gènes et les marques chimiques sur l’ADN appelées méthylations, en programmant des marques qui désactivent les gènes voisins.. De cette façon, ils ont enregistré avec des détails sans précédent comment les cellules souches sanguines contenant des mutations différaient de leurs homologues normaux.

Les chercheurs ont découvert, par exemple, que la output de cellules sanguines matures par les cellules souches mutantes était biaisée en faveur des globules rouges et des cellules qui fabriquent les plaquettes de coagulation du sang, fournissant des justifications potentielles sous-jacentes au risque as well as élevé de maladie cardiovasculaire chez les sufferers présentant des excroissances clonales. dans leur sang.

Le gène DNMT3A code normalement pour une enzyme appelée méthyltransférase, qui aide à placer des méthylations sur l’ADN. Les chercheurs ont découvert que la perturbation de la mutation de la méthylation normale entraînait un manque de ces “interrupteurs d’arrêt” dans le génome et l’activation anormale de gènes clés. Ces derniers comprenaient des gènes responsables de l’inflammation et des gènes de croissance associés au cancer, tous compatibles avec un avantage de croissance et de survie pour les cellules mutantes, et un risque furthermore élevé de leur progression vers le cancer.

“Notre espoir est qu’en découvrant des signatures moléculaires comme celles-ci, nous serons en mesure de cibler ces excroissances clonales et de prévenir le développement du most cancers chez les personnes qui sont encore en bonne santé”, a déclaré la co-première auteure de l’étude, la Dre Anna Nam, professeure adjointe de pathologie et médecine de laboratoire au Département de pathologie et de médecine de laboratoire et membre du Meyer Most cancers Middle de Weill Cornell Medication, et pathologiste au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Professional medical Center.

Les chercheurs prévoient de faire d’autres études sur les excroissances clonales résultant d’autres mutations. Ils développent également leurs methods multi-omiques pour augmenter la vitesse et l’ampleur de ces études.

“Nous devrions bientôt être en mesure de faire des études sur beaucoup furthermore de cellules à la fois, ce qui nous donnera une graphic moreover complète de ce qui se passe”, a déclaré le co-leading auteur Neville Dusaj, un étudiant du programme tri-institutionnel MD-PhD au Landau. laboratoire.