Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la Harvard Health-related College détaille la cascade étape par étape qui permet aux bactéries de percer les couches protectrices du cerveau – les méninges – et de provoquer une an infection cérébrale, ou méningite, une maladie très mortelle.
La recherche, menée sur des souris et publiée le 1er mars dans Character, montre que les bactéries exploitent les cellules nerveuses des méninges pour supprimer la réponse immunitaire et permettre à l’infection de se propager dans le cerveau.
“Nous avons identifié un axe neuro-immunitaire aux frontières protectrices du cerveau qui est détourné par des bactéries pour provoquer une an infection – une manœuvre intelligente qui assure la survie des bactéries et conduit à une maladie généralisée”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Isaac Chiu, professeur agrégé d’immunologie. à l’Institut Blavatnik du HMS.
L’étude identifie deux acteurs centraux dans cette chaîne moléculaire d’événements qui conduit à l’infection – un produit chimique libéré par les cellules nerveuses et un récepteur de cellule immunitaire bloqué par le produit chimique. Les expériences de l’étude montrent que le blocage de l’un ou l’autre peut interrompre la cascade et contrecarrer l’invasion bactérienne.
Si elles sont reproduites par d’autres recherches, les nouvelles découvertes pourraient conduire à des thérapies indispensables pour cette maladie difficile à traiter qui laisse souvent ceux qui survivent avec de graves dommages neurologiques.
De tels traitements cibleraient les premières étapes critiques de l’infection avant que les bactéries ne puissent se propager profondément dans le cerveau.
“Les méninges sont la dernière barrière tissulaire avant que les brokers pathogènes ne pénètrent dans le cerveau, nous devons donc concentrer nos efforts de traitement sur ce qui se passe au niveau de ce tissu frontalier”, a déclaré le leading auteur de l’étude, Felipe Pinho-Ribeiro, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Chiu. maintenant professeur adjoint à l’Université de Washington à St. Louis.
Une maladie récalcitrante qui a besoin de nouveaux traitements
Moreover de 1,2 million de cas de méningite bactérienne surviennent chaque année dans le monde, selon les Centers for Disorder Command and Prevention des États-Unis. Non traitée, elle tue 7 personnes sur 10 qui la contractent. Le traitement peut réduire la mortalité à trois sur dix. Cependant, parmi ceux qui survivent, un sur cinq subit des conséquences graves, notamment une perte d’audition ou de vision, des convulsions, des maux de tête chroniques et d’autres problèmes neurologiques.
Les thérapies actuelles – les antibiotiques qui tuent les bactéries et les stéroïdes qui apprivoisent l’inflammation liée à l’infection – peuvent ne pas prévenir les pires conséquences de la maladie, en particulier si la thérapie est initiée tardivement en raison de retards de diagnostic. Les stéroïdes anti-inflammatoires ont tendance à supprimer l’immunité, à affaiblir davantage la safety et à favoriser la propagation des bacterial infections. Ainsi, les médecins doivent trouver un équilibre précaire : ils doivent maîtriser l’inflammation endommageant le cerveau avec des stéroïdes, tout en s’assurant que ces médicaments immunosuppresseurs ne désactivent pas davantage les défenses de l’organisme.
Le besoin de nouveaux traitements est amplifié par l’absence d’un vaccin universel contre la méningite. De nombreux forms de bactéries peuvent provoquer une méningite et la conception d’un vaccin contre tous les brokers pathogènes possibles n’est pas pratique. Les vaccins actuels sont formulés pour protéger contre seulement certaines des bactéries les as well as courantes connues pour causer la méningite. La vaccination n’est recommandée que pour certaines populations jugées à haut risque de méningite bactérienne. De additionally, la security vaccinale diminue après plusieurs années.
Chiu et ses collègues sont depuis longtemps fascinés par l’interaction entre les bactéries et les systèmes nerveux et immunitaire et par la façon dont la diaphonie entre les cellules nerveuses et les cellules immunitaires peut soit précipiter soit prévenir la maladie. Des recherches antérieures menées par Chiu ont montré que l’interaction entre les neurones et les cellules immunitaires joue un rôle dans certains sorts de pneumonie et dans les bacterial infections bactériennes destructrices de chair.
Cette fois-ci, Chiu et Pinho-Ribeiro ont tourné leur consideration vers la méningite – une autre situation dans laquelle ils soupçonnaient que la relation entre les systèmes nerveux et immunitaire joue un rôle.
Les méninges sont trois membranes qui se superposent, enveloppant le cerveau et la moelle épinière pour protéger le système nerveux central contre les blessures, les dommages et les infections. La as well as externe des trois couches – appelée dure-mère – contient des neurones de la douleur qui détectent les signaux. De tels signaux pourraient prendre la forme d’une pression mécanique – une power contondante because of à un impact ou à des toxines qui pénètrent dans le système nerveux central par la circulation sanguine. Les chercheurs se sont concentrés précisément sur cette couche la additionally externe en tant que web site d’interaction initiale entre les bactéries et le tissu frontalier protecteur.
Des recherches récentes ont révélé que la dure-mère abrite également une multitude de cellules immunitaires et que les cellules immunitaires et les cellules nerveuses résident les unes à côté des autres – un indice qui a capté l’attention de Chiu et Pinho-Ribeiro.
“En ce qui concerne la méningite, la plupart des recherches se sont concentrées jusqu’à présent sur l’analyse des réponses cérébrales, mais les réponses dans les méninges – le tissu barrière où l’infection commence – sont restées sous-étudiées”, a déclaré Ribeiro.
Que se passe-t-il exactement dans les méninges lorsque les bactéries envahissent ? Comment interagissent-ils avec les cellules immunitaires qui y résident ? Ces thoughts restent mal comprises, ont déclaré les chercheurs.
Remark les bactéries traversent les couches protectrices du cerveau
Dans cette étude particulière, les chercheurs se sont concentrés sur deux brokers pathogènes – Streptococcus pneumoniae et Streptococcus agalactiae, principales triggers de méningite bactérienne chez l’homme. Dans une série d’expériences, l’équipe a découvert que lorsque les bactéries atteignent les méninges, les agents pathogènes déclenchent une chaîne d’événements qui aboutit à une infection disséminée.
Premièrement, les chercheurs ont découvert que les bactéries libèrent une toxine qui active les neurones de la douleur dans les méninges. L’activation des neurones de la douleur par les toxines bactériennes, ont noté les chercheurs, pourrait expliquer les maux de tête sévères et intenses qui caractérisent la méningite. Ensuite, les neurones activés libèrent un produit chimique de signalisation appelé CGRP. Le CGRP se fixe à un récepteur de cellule immunitaire appelé RAMP1. La RAMP1 est particulièrement abondante à la surface des cellules immunitaires appelées macrophages.
Une fois que le produit chimique have interaction le récepteur, la cellule immunitaire est effectivement désactivée. Dans des ailments normales, dès que les macrophages détectent la présence de bactéries, ils entrent en action pour les attaquer, les détruire et les engloutir. Les macrophages envoient également des signaux de détresse à d’autres cellules immunitaires pour fournir une deuxième ligne de défense. Les expériences de l’équipe ont montré que lorsque le CGRP est libéré et se fixe au récepteur RAMP1 sur les macrophages, il empêche ces cellules immunitaires de recruter l’aide d’autres cellules immunitaires. En conséquence, la bactérie a proliféré et provoqué une an infection généralisée.
Pour confirmer que l’activation bactérienne induite des neurones de la douleur était la première étape critique dans la désactivation des défenses du cerveau, les chercheurs ont vérifié ce qui arriverait aux souris infectées dépourvues de neurones de la douleur.
Des souris sans neurones douloureux ont développé des bacterial infections cérébrales moins graves lorsqu’elles étaient infectées par deux types de bactéries connues pour causer la méningite. Les méninges de ces souris, les expériences ont montré, avaient des niveaux élevés de cellules immunitaires pour combattre les bactéries. En revanche, les méninges de souris avec des neurones de la douleur intacts ont montré de faibles réponses immunitaires et beaucoup moins de cellules immunitaires activées, démontrant que les neurones sont détournés par des bactéries pour renverser la protection immunitaire.
Pour confirmer que le CGRP était bien le sign d’activation, les chercheurs ont comparé les niveaux de CGRP dans le tissu méningé de souris infectées avec des neurones de la douleur intacts et du tissu méningé de souris dépourvues de neurones de la douleur. Les cellules cérébrales de souris dépourvues de neurones de la douleur présentaient des niveaux à peine détectables de CGRP et peu de signes de présence bactérienne. En revanche, les cellules méningées de souris infectées avec des neurones de la douleur intacts ont montré des niveaux nettement élevés de CGRP et de in addition de bactéries.
Dans une autre expérience, les chercheurs ont utilisé un produit chimique pour bloquer le récepteur RAMP1, l’empêchant de communiquer avec le CGRP, le produit chimique libéré par les neurones de la douleur activés. Le bloqueur RAMP1 a fonctionné à la fois comme traitement préventif avant l’infection et comme traitement une fois l’infection survenue.
Les souris prétraitées avec des bloqueurs RAMP1 ont montré une présence bactérienne réduite dans les méninges. De même, les souris qui ont reçu des bloqueurs de RAMP1 plusieurs heures après l’infection et régulièrement par la suite présentaient des symptômes furthermore légers et étaient as well as capables d’éliminer les bactéries que les animaux non traités.
Une voie vers de nouveaux traitements
Les expériences suggèrent que des médicaments qui bloquent CGRP ou RAMP1 pourraient permettre aux cellules immunitaires de faire leur travail correctement et d’augmenter les défenses frontalières du cerveau.
Les composés qui bloquent le CGRP et la RAMP1 se trouvent dans des médicaments largement utilisés pour traiter la migraine, une passion qui proviendrait de la couche méningée supérieure, la dure-mère. Ces composés pourraient-ils devenir la base de nouveaux médicaments pour traiter la méningite ? C’est une dilemma qui, selon les chercheurs, mérite une enquête additionally approfondie.
Une ligne de recherche potential pourrait examiner si les bloqueurs CGRP et RAMP1 pourraient être utilisés en conjonction avec des antibiotiques pour traiter la méningite et augmenter la protection.
“Tout ce que nous trouvons qui pourrait avoir un affect sur le traitement de la méningite au cours des premiers stades de l’infection avant que la maladie ne s’aggrave et ne se propage pourrait être utile soit pour réduire la mortalité, soit pour minimiser les dommages ultérieurs”, a déclaré Pinho-Ribeiro.
Additionally largement, le call physique immediate entre les cellules immunitaires et les cellules nerveuses dans les méninges offre de nouvelles pistes de recherche alléchantes.
“Il doit y avoir une raison évolutive pour laquelle les macrophages et les neurones de la douleur résident si étroitement ensemble”, a déclaré Chiu. “Grâce à notre étude, nous avons compris ce qui se passe dans le cadre d’une infection bactérienne, mais au-delà de cela, comment interagissent-elles lors d’une an infection virale, en présence de cellules tumorales ou lors d’une lésion cérébrale ? Tout cela est crucial et fascinant. thoughts futures.”
Les co-auteurs comprenaient Liwen Deng, Dylan Neel, Himanish Basu, Daping Yang, Samantha Choi, Kathleen He, Alec Walker, Glendon Wu et Beth Stevens de la Harvard Health-related College Ozge Erdogan, de l’École de médecine dentaire de Harvard Kelly Doran de l’Université du Colorado Dan Levy et Simone Carneiro-Nascimento du Beth Israel Deaconess Health-related Heart.
Ce travail a été soutenu par les subventions des Countrywide Institutes of Health and fitness (NIH) R01AI130019, R01DK127257, 2R01NS078263, 5R01NS115972, P50MH112491, R01NS116716, T32GM007753 par le Burroughs Wellcome Fund, la Kenneth Rainin Foundation, la Foodstuff Allergy Science Initiative, la Fairbairn Lyme Initiative avec le soutien supplémentaire du programme d’été de premier cycle en immunologie de la Harvard Health-related University.
Chiu et Ribeiro sont les inventeurs de la demande de brevet américain 2021/0145937A1, “Méthodes et compositions pour le traitement d’une an infection microbienne”, qui comprend le ciblage du CGRP et de ses récepteurs pour traiter les bacterial infections. Le laboratoire Chiu reçoit un soutien à la recherche d’Abbvie/Allergan et de Moderna, Inc.