De nouvelles recherches remettent en concern l’hypothèse dominante sur la façon dont les greffes de cellules souches de donneurs provoquent la maladie du greffon contre l’hôte, ou GVHD, et offrent un modèle alternatif qui pourrait guider le développement de nouvelles thérapies.
“Cette étude alter le paradigme de la façon dont les gens pensent de la GVHD”, a déclaré le co-auteur principal Warren Shlomchik, MD, directeur du programme de greffe de cellules souches hématopoïétiques et de thérapie cellulaire au UPMC Hillman Most cancers Heart et professeur de médecine et d’immunologie à l’Université de École de médecine de Pittsburgh. “Il fournit des détails mécanistes importants sur ce qui se passe dans les tissus affectés par la GVHD, ce qui pourrait finalement éclairer le développement de meilleures thérapies et conduire à de meilleurs résultats pour les receveurs de cellules souches.”
La greffe allogénique de cellules souches implique la perfusion de cellules souches provenant du sang ou de la moelle osseuse d’un donneur sain à un receveur. Bien qu’il sauve souvent la vie des patients atteints de leucémie et d’autres problems sanguins, le traitement comporte également un risque de développer une GVHD, une maladie potentiellement mortelle qui survient lorsque les cellules T alloréactives du donneur attaquent les tissus sains du receveur.
Selon une théorie largement répandue, la GVHD est entretenue par les cellules T qui migrent continuellement des organes lymphoïdes secondaires dans tout le corps – y compris la amount et les ganglions lymphatiques – vers les tissus affectés by means of le sang.
Cependant, un modèle différent postule que la maladie est maintenue localement par les cellules T dans les tissus avec peu d’apport sanguin. Dans la nouvelle étude, Shlomchik, l’auteur principal Faruk Sacirbegovic, Ph.D. professeur adjoint de recherche en chirurgie à Pitt, et leur équipe ont étudié les deux hypothèses sur la façon dont la GVHD est maintenue dans les tissus.
Les chercheurs ont développé un système pour suivre les lymphocytes T alloréactifs dans un modèle murin de GVHD en marquant les cellules individuelles avec des étiquettes uniques pour créer différentes “saveurs” de lymphocytes T. En mesurant les étiquettes au fil du temps, ils ont surveillé où les lymphocytes T se sont déplacés et se sont répliqués.
L’analyse a montré que chaque tissu affecté par la GVHD avait des populations de lymphocytes T uniques avec des fréquences variables de chaque saveur de lymphocyte T.
“Cette découverte est une preuve solide que la maladie est maintenue localement par les cellules T dans chacun des tissus”, a expliqué Shlomchik, qui détient également la chaire de la Fondation Pittsburgh en immunologie du most cancers. “Si les tissus recevaient constamment des lymphocytes T à partir du sang en circulation, alors les fréquences des saveurs des lymphocytes T dans chaque tissu devraient devenir de additionally en plus similaires au fil du temps – mais nous ne l’avons pas vu.”
Dirigée par le co-auteur principal Thomas Höfer, Ph.D. chef de division du Centre allemand de recherche sur le cancer et professeur de biologie théorique des systèmes à l’Université de Heidelberg, l’équipe a utilisé des modèles mathématiques pour prédire que les lymphocytes T progéniteurs se répandent dans les tissus receveurs. tôt après la greffe, se différenciant en cellules pathogènes.
Sacirbegovic a ensuite effectué une série d’expériences pour confirmer cette prédiction et identifié ces progéniteurs comme des cellules T exprimant un gène appelé Tcf7.
“Nous pensons que les lymphocytes T progéniteurs ont une longue durée de vie dans les tissus cibles et sont essentiels au maintien de la GVHD”, a déclaré Sacirbegovic. “Après la period d’ensemencement initiale, la maladie est principalement maintenue dans le tissu lui-même sans beaucoup d’apport de nouvelles cellules T dans le sang.”
Les receveurs de cellules souches sont généralement traités avec des immunosuppresseurs pour prévenir et traiter la GVHD. Comme ces médicaments puissants agissent de manière systémique pour supprimer le système immunitaire, ils réduisent également l’immunité aux bacterial infections et ont d’autres effets secondaires.
Selon les chercheurs, les connaissances de l’étude pourraient éventuellement conduire à de nouvelles thérapies ciblées pour la GVHD.
“Maintenant que nous connaissons l’identité des cellules progénitrices, nous pourrions être en mesure d’empêcher leur formation précoce après la greffe ou de les cibler directement après leur formation”, a déclaré Shlomchik. “Les résultats suggèrent également que le traitement de la GVHD dans les tissus eux-mêmes serait efficace – bien que le ciblage des tissus au-delà de la peau reste un défi.”
Avec de meilleurs moyens de minimiser le risque de GVHD après une greffe de cellules souches, la procédure pourrait devenir furthermore largement utilisée pour traiter un as well as large éventail de maladies, y compris les difficulties sanguins tels que la drépanocytose et les maladies auto-immunes telles que le lupus et la sclérose en plaques.
Les autres auteurs qui ont contribué à cette recherche étaient Matthias Günther, Ph.D. Alessandro Greco, MS, et Xi Wang, Ph.D. tous du Centre allemand de recherche sur le most cancers et de l’Université de Heidelberg Daqiang Zhao, MD, Ph.D. Meng Zhou, Ph.D. Sarah Rosenberger, MS, Martin H. Oberbarnscheidt, MD, Ph.D. tous de Pitt Werner Held, Ph.D. de l’Université de Lausanne et Jennifer McNiff, MD, et Dhanpat Jain, MD, tous deux de l’Université de Yale.