Les femmes atteintes de la maladie d'Alzheimer vivent furthermore longtemps que les hommes atteints de la maladie, et les scientifiques de l'UC San Francisco ont maintenant des preuves de la recherche chez les humains et les souris que cela est dû au fait qu'elles ont une protection génétique contre les ravages de la maladie.




En raison du fait d'avoir un deuxième chromosome X, les femmes reçoivent deux « doses » d'une protéine protectrice d'un gène qui n'existe que sur ce chromosome sexuel féminin. Certaines personnes, hommes et femmes, ont une variante particulièrement puissante de ce gène, appelée KDM6A, qui leur donne encore plus de defense. Mais, à trigger du fonctionnement des chromosomes sexuels – les femmes ont deux X, mais les hommes n'en ont qu'un – les femmes ont deux copies de ce gène produisant la protéine protectrice.

La nouvelle étude offre un leading regard sur la façon dont les chromosomes sexuels affectent la vulnérabilité à la maladie d'Alzheimer. Et cela aide à expliquer pourquoi les femmes survivent plus longtemps et présentent des symptômes moins graves que les hommes aux premiers stades de la maladie, même lorsqu'elles ont des niveaux comparables de protéines toxiques d'Alzheimer dans leur cerveau.




« Cette découverte remet en question un dogme de longue date selon lequel les femmes sont plus vulnérables à la maladie d'Alzheimer », a déclaré Dena Dubal, MD, PhD, professeur agrégé de neurologie à l'UCSF et auteur principal de l'étude, publiée le 26 août 2020 dans Science Translational Medicine. Dubal est titulaire de la chaire David Coulter sur le vieillissement et les maladies neurodégénératives, et membre de l'UCSF Weill Institute for Neurosciences. « Additionally de femmes que d'hommes sont atteintes de la maladie d'Alzheimer parce qu'elles survivent à un âge plus avancé, lorsque le risque est le furthermore élevé. Mais elles survivent aussi moreover longtemps avec la maladie. »

Alors qu'une grande partie du deuxième chromosome X d'une femme est « réduite au silence » par une couche externe d'ARN non codant, un petit nombre de gènes échappent à ce processus, tant chez la souris que chez l'homme, donnant aux femelles deux fois la dose de protéines codées par ces gènes. . Les chercheurs se sont concentrés sur l'un de ces gènes actifs, KDM6A, qui est déjà connu pour être impliqué dans l'apprentissage et la cognition: lorsque ce gène fonctionne mal, il provoque le syndrome de Kabuki, caractérisé par un retard de développement et une déficience intellectuelle légère à sévère.

En parcourant des bases de données publiques d'études sur l'expression génique, les scientifiques ont découvert une variante particulièrement active de KDM6A qui est portée par environ 13% des femmes et 7% des hommes dans le monde. Parce que les femmes ont deux chromosomes X, elles ont plus de prospects de porter au moins une copie de cette variante, et certaines femmes en portent deux copies.

Lorsque les scientifiques ont examiné plusieurs études à long terme sur des personnes âgées, dont beaucoup souffraient déjà de problems cognitifs légers, ils ont pu voir que les femmes avec une copie – ou mieux encore, deux copies – de la variante semblaient progresser as well as lentement vers La maladie d'Alzheimer. On ne sait pas encore si la même chose est vraie pour les hommes qui portent la variante sur leur chromosome X, car or truck il y en a peut-être trop peu dans l'étude pour voir des effets.

On sait peu de choses sur la manière dont la génétique entraîne des différences dans la façon dont les maladies affectent les hommes et les femmes, a déclaré Jennifer Yokoyama, PhD, professeure agrégée de neurologie à l'UCSF Memory and Growing older Middle et membre de l'Institut Weill, qui a analysé la variante KDM6A dans le nouvelle étude. « Parce que les chromosomes X et Y sont difficiles à comparer les uns aux autres, les grandes études d'association à l'échelle du génome ont toutes été réalisées sur des chromosomes non sexuels », a déclaré Yokoyama. « Peut-être que notre étude mettra en évidence le fait qu'il pourrait y avoir quelque selected d'assez intéressant sur le chromosome X après tout. »

Les études sur l'expression génique ont montré que les femmes en général avaient plus de protéine KDM6A dans leur cerveau que les hommes. Ils ont également montré que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer avaient plus de protéines dans les régions du cerveau qui sont endommagées au début de la maladie. Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les neurones de ces régions peuvent produire davantage de protéines pour se protéger contre la maladie, bien que les données qu'ils ont analysées ne puissent qu'identifier des associations et non en prouver les will cause.

Pour se rapprocher de cette query causale, les scientifiques ont réalisé des expériences sur des souris. Tout d'abord, ils ont regardé à l'intérieur du cerveau de souris femelles et ont confirmé que les deux copies de Kdm6a transcrivaient activement l'ARN pour fabriquer des protéines. Les souris femelles avaient des niveaux significativement in addition élevés de cette protéine dans une région du cerveau appelée l'hippocampe, qui est essentielle à l'apprentissage et à la mémoire et est endommagée au début de la maladie d'Alzheimer.

Ensuite, ils ont élevé des souris qui modélisent la maladie d'Alzheimer humaine en produisant de l'amyloïde bêta toxique dans leur cerveau, de sorte que leur progéniture mâle a produit de l'amyloïde et a également porté deux chromosomes X comme les femelles.

Avec un deuxième chromosome X, les souris mâles ont mieux réussi les assessments cognitifs, et elles ont également vécu furthermore longtemps, malgré les protéines toxiques dans leur cerveau. Pour être sûrs que c'était le deuxième X qui fournissait une security, plutôt que l'absence d'un chromosome Y, les scientifiques ont supprimé le deuxième X des souris femelles atteintes d'Alzheimer. Et tout comme les mâles, ces souris femelles étaient as well as atteintes de problems cognitifs et mouraient plus rapidement.

Dans d'autres exams, lorsque les scientifiques ont exposé des neurones de cerveaux de souris mâles et femelles à des doses croissantes de bêta amyloïde, les neurones mâles sont morts moreover rapidement. Mais cette différence a été éliminée lorsque les scientifiques ont utilisé une approach d'édition de gène pour réduire les niveaux de protéine Kdm6a dans les neurones du cerveau des femmes et l'augmenter dans les neurones du cerveau de souris mâles.

Les chercheurs se sont appuyés sur ces résultats en augmentant le Kdm6a dans une région de l'hippocampe appelée le gyrus denté, qui est impliqué dans l'apprentissage spatial et la mémoire, chez les souris mâles atteintes de la maladie d'Alzheimer. Un mois additionally tard, les souris mâles avaient autant de protéines du gène dans cette région cérébrale que les souris femelles. Ces mâles ont également fait beaucoup mieux sur les tests de mémoire spatiale que les souris mâles sans le Kdm6a ajouté.

« Notre étude révèle un nouveau rôle pour les chromosomes sexuels », a déclaré Dubal. « Ce mécanisme de safety sur le chromosome X ouvre la possibilité d'augmenter la résilience à la maladie d'Alzheimer et à d'autres difficulties neurodégénératifs en augmentant Kdm6a ou d'autres facteurs X chez les hommes et les femmes. »