Une recherche préclinique du VCU Massey Cancer Centre publiée récemment dans les Actes de la Nationwide Academy of Sciences montre que la combinaison de deux médicaments existants peut exploiter la « faim » métabolique d’un form particulièrement agressif de neuroblastome pour tuer les cellules cancéreuses sans infliger trop de dommages collatéraux aux tissus sains.



Le neuroblastome – un form de cancer qui frappe le système nerveux des très jeunes enfants – est l’un des cancers pédiatriques les in addition meurtriers. Et les enfants dont le neuroblastome surexprime le gène MYCN ont tendance à avoir le pire pronostic.

Alors que les progrès médicaux ont conduit à des taux de guérison élevés parmi les cancers du sang pédiatriques, le neuroblastome s’est avéré beaucoup plus difficile à traiter, en grande partie parce que le gène qui rend ce most cancers si mortel est difficile à cibler.



« MYCN est un facteur de transcription, et il est très difficile de médicamenter les facteurs de transcription », a déclaré l’auteur principal de l’étude Anthony Faber, Ph.D. co-responsable du programme de recherche Developmental Therapeutics et Natalie N. et John R. Congdon, Sr. Titulaire de la chaire de recherche sur le most cancers au VCU Massey Most cancers Heart et professeur agrégé à l’Institut Philips de recherche en santé bucco-dentaire de la VCU School of Dentistry. « Donc, la meilleure selected à faire est de cibler ce que fait MYCN dans la cellule. Une chose qu’il fait est d’augmenter l’activité métabolique – ce qu’il fait pour maintenir la cellule en vie – et nous pouvons travailler cela contre lui-même. »

Une nouvelle étude sur la souris montre que combiner un nouveau médicament avec un ancien pourrait exploiter l'insatiable

Ces cellules de neuroblastome existent au bord de l’overdrive métabolique, engloutissant les réserves d’énergie aussi rapidement que la cellule peut les reconstituer.L’équipe de Faber a donc cherché des moyens de pousser ces cellules au-delà du bord, sans nuire aux cellules normales dans le processus.

Les chercheurs ont examiné 20 combinaisons de médicaments métaboliques dans des cellules cancéreuses provenant de près de 1000 patients différents et ont découvert que le neuroblastome à forte expression de MYCN était particulièrement wise à un cocktail contenant deux médicaments : la phénformine et l’AZD3965.

La phénformine, qui bloque le complexe I à la floor des mitochondries – le compartiment sous-cellulaire où se produit la generation d’énergie – a été développée en 1957 pour traiter le diabète. Bien que la Food items and Drug Administration ait retiré la phénformine du marché dans les années 1970 à la suite d’une série de décès, elle est toujours utilisée ailleurs dans le monde et commence à faire son retour aux États-Unis en tant que médicament anticancéreux. À l’heure actuelle, la phénformine est testée dans un essai clinique de section I pour le mélanome.

AZD3965, un sort beaucoup moreover récent de médicament qui bloque les recteurs MCT1 à la area des cellules, fait également l’objet d’une enquête clinique de phase I, dans ce cas comme traitement pour de nombreux kinds de most cancers. Les récepteurs MCT1 transportent le lactate – une autre source d’énergie – hors de la cellule. Mais lorsque le MCT1 est bloqué et que le lactate s’accumule, la cellule cesse de l’utiliser pour produire de l’énergie.

Étant donné que les récepteurs ciblés par la phénformine et l’AZD3965 participent à la output d’énergie par deux voies distinctes, les bloquer tous les deux à la fois devrait perturber considérablement l’alimentation électrique cellulaire, entraînant un pressure et finalement la mort cellulaire.

L’équipe de Faber a testé cette idée en utilisant des souris ensemencées avec des cellules de patients souffrant d’un neuroblastome amplifié par MYCN et a constaté que les animaux traités avec les deux médicaments présentaient un rétrécissement de la tumeur additionally critical que les animaux recevant l’un ou l’autre médicament seul, et le cocktail était bien toléré.

« Les données que nous avons obtenues avec l’AZD3965 en combinaison avec la phénformine pourraient amener les gens à reconsidérer la phénformine », a déclaré l’auteur principal de l’étude Krista Dalton, M.Eng. Ph.D. étudiant au VCU Philips Institute for Oral Health Research. « En combinaison, là où nous pouvons utiliser des doses furthermore faibles, la phénformine pourrait avoir une meilleure tolérance qu’elle ne le faisait auparavant seule. »