Écrivant dans le numéro du 16 mars 2023 de Science, une équipe de scientifiques, dirigée par l’auteur principal de l’étude Don Cleveland, PhD, professeur émérite de médecine, de neurosciences et de médecine cellulaire et moléculaire à la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego, avec des collègues et ailleurs, démontrer que la perte de stathmine-2 peut être sauvée en utilisant des médicaments à foundation d’ADN de concepteur qui rétablissent le traitement usual de l’ARN codant pour les protéines.
“Avec des modèles de souris que nous avons conçus pour mal traiter leurs ARN codant pour la stathmine-2, comme dans ces maladies humaines, nous montrons que l’administration de l’un de ces médicaments à foundation d’ADN dans le liquide qui entoure le cerveau et la moelle épinière restaure des niveaux normaux de stathmine-2 tout au very long de la vie.” système nerveux », a déclaré Cleveland.
Cleveland est largement reconnu pour avoir développé le principle de médicaments à foundation d’ADN, qui agissent pour activer ou désactiver les gènes associés à de nombreuses maladies dégénératives du système nerveux humain vieillissant, notamment la SLA, la MA, la maladie de Huntington et le cancer.
Plusieurs médicaments à foundation d’ADN sur mesure font actuellement l’objet d’essais cliniques pour de multiples maladies. Un de ces médicaments a été approuvé pour traiter une maladie neurodégénérative infantile appelée amyotrophie spinale.
La nouvelle étude s’appuie sur les recherches en cours de Cleveland et d’autres concernant le rôle et la perte de TDP-43, une protéine associée à la SLA, à la MA et à d’autres troubles neurodégénératifs. Dans la SLA, la perte de TDP-43 affecte les motoneurones qui innervent et déclenchent la contraction des muscle tissues squelettiques, provoquant leur dégénérescence, entraînant éventuellement une paralysie.
« Dans presque tous les cas de SLA, il y a agrégation de TDP-43, une protéine qui fonctionne dans la maturation des intermédiaires d’ARN qui codent pour de nombreuses protéines. nécessaire au maintien de la connexion des motoneurones au muscle mass », a déclaré Cleveland.
“Sans la stathmine-2, les neurones moteurs se déconnectent du muscle, entraînant une paralysie caractéristique de la SLA. Ce que nous avons maintenant découvert, c’est que nous pouvons imiter la fonction TDP-43 avec un médicament à foundation d’ADN, restaurant ainsi le niveau proper d’ARN et de protéines de la stathmine-2. dans le système nerveux des mammifères.”
In addition précisément, les chercheurs ont édité des gènes chez des souris pour contenir des séquences de gènes STMN2 humains, puis ont injecté des oligonucléotides antisens – de petits morceaux d’ADN ou d’ARN qui peuvent se lier à des molécules d’ARN spécifiques, bloquant leur capacité à fabriquer une protéine ou modifiant la façon dont leurs ARN finaux sont assemblés. — dans le liquide céphalo-rachidien. Les injections ont corrigé le mauvais traitement du pré-ARNm STMN2 et restauré l’expression de la protéine stathmin-2 totalement indépendante de la fonction TDP-43.
“Nos découvertes jettent les bases d’un essai clinique visant à retarder la paralysie dans la SLA en maintenant les niveaux de protéine stathmine-2 chez les clients utilisant notre médicament à foundation d’ADN”, a déclaré Cleveland.
Les co-auteurs incluent : Michael W. Baughn, Jone López-Erauskin, Melinda S. Beccari, Roy Maimon, Sonia Vazquez-Sanchez, Jonathan W. Artates et Eitan Acks, tous au Ludwig Institute for Most cancers Investigation-UC San Diego et UC San Diego Ze’ev Melamed, Ludwig Institute for Cancer Analysis-UC San Diego, UC San Diego et l’Université hébraïque de Jérusalem Karen Ling, Paayman Jafar-nejad, Frank Rigo et C. Frank Bennett, tous chez Ionis Pharmaceuticals Aamir Zuberi, Maximilliano Presa, Elena Gonzalo-Gil et Cathleen Lutz, tous au Jackson Laboratory Som Chaturvedi, Mariana Bravo-Hernández, Vanessa Taupin et Stephen Moore, tous à l’UC San Diego L. Sandra Ndayambaje et Ana R. Agra de Almeida Quadros, Harvard Clinical School Clotilde Lagier-Tourenne, Harvard University and Broad Institute of Harvard University and Massachusetts Institute of Technological know-how.