Chloé Moreau
Approximativement une personne sur cinq est porteuse d’une version d’un gène qui, bien que largement méconnu, semble conférer une security contre la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson, ont appris les chercheurs de Stanford Medicine et leurs collègues. Ces chanceux pourraient un jour bénéficier d’autant plus d’un vaccin qui pourrait ralentir ou stopper la progression de ces deux maladies neurodégénératives les additionally courantes.
Une analyse des données médicales et génétiques de centaines de milliers de personnes d’ascendances diverses provenant de plusieurs continents a révélé que le fait d’être porteur de cette variation du gène, ou allèle, réduisait les risques de contracter la maladie de Parkinson ou la maladie d’Alzheimer de moreover de 10 % en moyenne.
Les preuves suggèrent qu’une protéine appelée tau, connue pour s’agréger dans le cerveau des individuals atteints de la maladie d’Alzheimer, pourrait également être impliquée, de manière mystérieuse, dans le développement de la maladie de Parkinson.
Les résultats et les implications sont décrits dans un write-up publié en ligne le 29 août dans les Actes de l’Académie nationale des sciences. Emmanuel Mignot, MD, PhD, professeur Craig Reynolds en médecine du sommeil et professeur de psychiatrie et de sciences du comportement, partage la paternité principale avec Michael Greicius, MD, professeur Iqbal Farrukh et Asad Jamal et professeur de neurologie et de sciences neurologiques, et Jean -Charles Lambert, PhD, directeur de recherche Inserm à l’Université de Lille en France. Les auteurs principaux sont Yann Le Guen, PhD, directeur adjoint de biologie computationnelle dans l’unité des sciences quantitatives de Stanford Medicine Guo Luo, PhD, instructeur en médecine du sommeil Aditya Ambati, PhD, ancien chercheur postdoctoral et Vincent Damotte, PhD, bioinformaticien associé au groupe de Lambert.
L’allèle protecteur identifié dans l’étude s’appelle DR4.
“Dans une étude antérieure, nous avions découvert que le port de l’allèle DR4 semblait protéger contre la maladie de Parkinson”, a déclaré Mignot. “Maintenant, nous avons découvert un affect similaire du DR4 sur la maladie d’Alzheimer.”
L’équipe de Stanford Medicine a combiné des dizaines de bases de données médicales et génétiques collectées dans de nombreux pays : en Europe, en Asie de l’Est, au Moyen-Orient et en Amérique du Sud et du Nord. Au whole, les bases de données incluaient in addition de 100 000 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer et as well as de 40 000 personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Les scientifiques ont comparé l’incidence et l’âge d’apparition de la maladie d’Alzheimer et de la maladie de Parkinson chez les personnes atteintes de DR4 par rapport à celles qui n’en sont pas atteintes et ont constaté une réduction du risque d’environ 10 % chez les personnes porteuses de DR4.
“Le fait que ce facteur de security contre la maladie de Parkinson finisse par avoir le même effet protecteur contre la maladie d’Alzheimer m’a sidéré”, a déclaré Mignot. “La nuit après que nous avons découvert cela, je n’ai pas pu dormir.”
Les enquêteurs ont également analysé les données des cerveaux autopsiés de additionally de 7 000 people atteints de la maladie d’Alzheimer et ont découvert que les porteurs du DR4 présentaient moins d’enchevêtrements neurofibrillaires – de longs agrégats filamenteux, composés en grande partie de tau, qui caractérisent la maladie d’Alzheimer – ainsi qu’une apparition moreover tardive des symptômes. que leurs homologues non-DR4. Il a été démontré que la présence d’enchevêtrements neurofibrillaires est fortement corrélée à la gravité de la maladie.
Le fait de porter DR4 est également corrélé à une apparition as well as tardive des symptômes chez les sufferers atteints de la maladie de Parkinson, même si les enchevêtrements neurofibrillaires ne sont généralement pas observés dans cette maladie.
Cette étude suggère que la protéine Tau, un acteur essentiel dans la maladie d’Alzheimer, pourrait également jouer un sure rôle dans la maladie de Parkinson, a déclaré Mignot, bien que ce rôle ne soit pas clair.
La surface d’une cellule est sa fenêtre d’affichage
DR4 est l’un des nombreux allèles d’un gène appelé DRB1, qui lui-même fait partie d’un vaste complexe de gènes – appelé complexe d’antigène lymphocytaire humain, ou HLA – qui est essential pour rendre le contenu interne des cellules noticeable au système immunitaire..
La membrane externe d’une cellule maintient l’intérieur de la cellule à l’intérieur et l’extérieur à l’extérieur. Mais ce n’est pas tout. Il sert également de fenêtre d’affichage, exposant des fragments des protéines qu’il contient au système immunitaire.
L’exposition régulière de ces fragments, ou peptides – des extraits autonomes de protéines hachées – à la surface area de la cellule (sa membrane externe) permet aux cellules immunitaires itinérantes de les parcourir. En inspectant les peptides à la surface des cellules, ces cellules immunitaires en patrouille peuvent voir s’il se passe quelque selected d’amusant à l’intérieur, à savoir si une protéine étrangère ou altérée pourrait résider dans la cellule, impliquant respectivement une an infection ou un état cancéreux.
Ce lèche-vitrines est facilité par des protéines spécialisées capables de saisir et d’envelopper tous ces peptides et de les afficher à la floor des cellules d’une manière optimale pour la reconnaissance immunitaire. Ces protéines spécialisées sont les produits des gènes HLA.
Chacun des nombreux gènes HLA se décline en une grande variété d’allèles. Chacun de nous hérite d’une selection différente de ces allèles. Étant donné que les produits protéiques des différents allèles HLA se lient à différents ensembles de peptides, l’assortiment de peptides que les cellules d’une personne affichent pour la surveillance immunitaire varie d’une personne à l’autre.
Lorsque le système immunitaire repère un peptide de surface qu’il pense n’avoir jamais vu auparavant, il peut lancer une attaque puissante contre n’importe quelle cellule présentant ce peptide à sa floor. De temps en temps, le jugement s’avère être une erreur d’identité. L’auto-immunité est un tel phénomène.
Mignot pense que DR4 est impliqué dans ce qui a été appelé « l’auto-immunité protectrice » : un selected peptide que DR4 sait remark saisir et afficher est en fait un phase chimiquement modifié d’une protéine normale produite par nos cellules – tau. C’est la modification chimique qui pose problème.
La connexion tau ?
Notant les effets bénéfiques de DR4 sur les niveaux de tau et les pathologies de la maladie d’Alzheimer et de Parkinson, les chercheurs se sont concentrés sur la protéine tau. Ils ont coupé les molécules de la protéine en 482 peptides couvrant collectivement toute la séquence de tau, puis les ont placées dans des plats séparés avec le produit protéique de DR4 (également appelé DR4) pour voir s’il se lie fortement à l’un de ces peptides.
De plus, les chercheurs ont testé toutes les modifications chimiques biologiquement probables que chacun de ces peptides peut produire une fois qu’il a été produit à l’intérieur d’une cellule.
DR4 a exercé une emprise particulièrement puissante sur un seul peptide. Appelé PHF6, ce phase de la protéine tau est fréquemment altéré dans le cerveau des sufferers atteints d’Alzheimer par un changement appelé acétylation – l’apposition d’un petit amas chimique à l’un des éléments constitutifs de la protéine sur ce phase. Le PHF6 acétylé a déjà été impliqué dans la tendance des molécules tau à s’agréger en enchevêtrements neurofibrillaires.
“Le seul peptide auquel DR4 s’est fortement lié était le PHF6 – et seulement lorsque ce peptide était acétylé”, a déclaré Mignot. On sait déjà que l’acétylation de PHF6 facilite l’agrégation de la protéine Tau dans les enchevêtrements neurofibrillaires, a-t-il noté.
L’acétylation peut « tromper » le système immunitaire en lui faisant croire que le PHF6 est un étranger et une menace, a déclaré Mignot, conduisant le système immunitaire à attaquer et à démolir les enchevêtrements neurofibrillaires naissants.
Il pense qu’il pourrait être feasible de faire travailler davantage le DR4 chez ceux qui en sont porteurs en créant un vaccin composé de PHF6 acétylé. En attirant l’attention du système immunitaire sur ce peptide modifié, un tel vaccin pourrait interférer avec l’agrégation de la protéine tau. Chez les personnes porteuses de l’une des variantes protectrices de DR4 (elles ne sont pas toutes protectrices) et dont le cerveau a commencé à accumuler des agrégats de tau, un vaccin pourrait retarder l’apparition ou ralentir la development de la maladie d’Alzheimer et éventuellement de la maladie de Parkinson, a suggéré Mignot.
Les personnes non porteuses du DR4 ne bénéficieraient pas de ce vaccin, a souligné Mignot. De furthermore, DR4 se décline en un spectre de sous-types, caractérisés par de minuscules différences dans leur séquence génétique. Parmi les six ou sept sous-types les plus courants de DR4, l’un peut être additionally fréquent chez les personnes d’une même ascendance, tandis que d’autres peuvent être moreover dominants chez les personnes d’autres ascendances. Le sous-sort DR4 le furthermore courant chez les Asiatiques de l’Est ne semble pas aider autant à prévenir l’une ou l’autre des maladies neurodégénératives que le font, par exemple, les sous-styles DR4 les additionally courants dans d’autres populations.
Une prise de sang devrait être effectuée pour voir qui devrait ou non se faire vacciner, a déclaré Mignot.
Le bureau des licences technologiques de l’Université de Stanford a déposé une demande de brevet sur la propriété intellectuelle associée aux résultats de cette étude.
Quelque 160 chercheurs supplémentaires provenant d’autant d’institutions dans approximativement 25 pays ont contribué aux travaux.
L’étude a été financée par les National Institutes of Overall health (subventions AG060747, AG066206 et AG066515), l’Union européenne, la Fondation Michael J. Fox, l’Association Alzheimer, le Fonds Iqbal Farrukh et Asad Jamal, la Biobanque européenne d’ADN d’Alzheimer, le Japon Agence pour la recherche et le développement médicaux, le Centre Einstein pour les neurosciences à Berlin, le Conseil suédois de la recherche, le Conseil européen de la recherche et le soutien de l’État suédois à la recherche clinique.
