Le syndrome de Goldenhar est une maladie congénitale scarce, affectant le développement précoce du fœtus. Ce syndrome comprend des malformations de gravité variable, affectant différentes parties du visage. Ses brings about et ses modes de transmission sont encore mal connus. Une collaboration internationale menée par l’Université de Genève (UNIGE) et l’Université de Beihang, en Chine, a découvert que des variants pathogènes du gène FOXI3, responsable du développement de l’oreille, provoquent une forme de ce difficulties du développement. Les scientifiques ont également pu identifier les modes de transmission de la maladie lorsque ce gène particulier est impliqué. Ces résultats peuvent être trouvés dans Nature Communications.
Décrit pour la première fois en 1952 à l’Université de Genève (UNIGE) par l’ophtalmologiste Maurice Goldenhar (1924-2001), le syndrome de Goldenhar ou dysplasie oculo-auriculo-vertébrale est une passion congénitale exceptional avec asymétrie faciale, malformations des systèmes auditif et oculaire, et anomalies de la colonne vertébrale, parfois associées à un retard psychological. Son expression et sa gravité varient considérablement selon les individus et on pense qu’elle affecte environ une naissance sur 3 500 à 5 600.
Ce syndrome est causé par des mutations qui apparaissent au cours du développement fœtal. Ces mutations se produisent-elles spontanément ou existe-t-il une forme héréditaire de la maladie ? Le method de transmission et les mécanismes moléculaires impliqués sont encore mal connus. Une récente recherche internationale, menée par une équipe conjointe de l’UNIGE et de l’Université de Beihang, en Chine, apporte de nouveaux éléments pour comprendre la maladie. Les scientifiques ont identifié un gène — FOXI3 — dont les variantes pathogènes sont impliquées dans une forme de la maladie.
Un gène qui construit l’oreille
” FOXI3 est impliqué de manière critique dans le développement de l’oreille. C’est un gène architecte : il produit une protéine qui agit comme un facteur de transcription. En d’autres termes, il contrôle l’expression d’autres gènes pour démarrer la construction de l’oreille”, explique Stylianos Antonarakis, professeur émérite à la Faculté de médecine de l’UNIGE et co-dernier auteur de l’étude financée par la Fondation ChildCare en Genève.
Pour déterminer le rôle de FOXI3, les scientifiques ont utilisé les profils génétiques d’une famille pakistanaise hautement consanguine impliquée dans un projet de recherche moreover vaste sur les maladies rares. Dans cette famille, deux frères ont le syndrome mais pas leurs dad and mom, ni les quatre autres frères et sœurs. Les deux clients ont des mutations pathogènes dans les deux copies du gène FOXI3, tandis que plusieurs autres membres de cette famille, qui n’ont pas le syndrome de Goldenhar, ont une mutation dans une seule copie du gène.
« Cette première analyse nous a permis de confirmer que des mutations pathogènes dans les deux copies du gène FOXI3, chacune héritée d’un mum or dad, sont nécessaires au développement d’une forme de la maladie », explique Stylianos Antonarakis. C’est ce qu’on appelle la transmission autosomique récessive.
Rresponsable d’une forme de la maladie
Pour savoir si des variants pathogènes de FOXI3 et leur transmission autosomique récessive sont systématiquement impliqués, les chercheurs ont également analysé les profils génétiques de 670 clients non apparentés en Europe et en Chine. « Dix-huit variants pathogènes du gène FOXI3 ont été identifiés chez vingt et un individuals. FOXI3 n’est donc qu’un des gènes pouvant provoquer la maladie, précisément la forme spécifique observée chez nos clients pakistanais”, explique Ke Mao, chercheur à l’université de Beihang et co-premier auteur de l’étude avec Christelle Borel, associée de recherche senior en du Département de médecine génétique et développement de la Faculté de médecine de l’UNIGE, et de Muhammad Ansar, assistant principal de recherche et d’enseignement dans le même département et responsable du groupe de recherche “Génétique de l’oeil” à l’hôpital ophtalmologique Jules-Gonin.
Une autre découverte qui a déconcerté les chercheurs était que le method de transmission, dans de nombreux autres cas, est apparemment autosomique dominant. Dans ce cas, une seule des deux copies du gène doit être porteuse de la mutation pour que la maladie survienne. En étudiant attentivement le génome autour du gène FOXI3, les scientifiques ont résolu ce mystère. Il existe une variante fonctionnelle et fréquente, mais spécifique, d’une copie du gène FOXI3 qui, en combinaison avec une mutation sévère dans l’autre copie du gène FOXI3, provoque également le problems.
“Nous avons également créé des modèles murins avec des mutations du gène FOXI3 pour valider les résultats obtenus dans des familles humaines. Ces souris présentaient des déformations faciales équivalentes aux caractéristiques humaines”, ajoute le professeur Yong-Biao Zhang de l’Université Beihang, co-auteur principal de l’étude. Ces résultats apportent des éléments cruciaux pour la compréhension de ce syndrome et expliqueraient en partie la grande hétérogénéité de la maladie. Ils ouvrent également la voie à l’étude d’autres gènes pouvant être impliqués dans la maladie, mais aussi dans le bon développement de certaines functions du visage, dont les mécanismes sont encore mal connus.