Béatrice Garnier Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT fournit des preuves à partir de modèles de souris et de tissus humains put up-mortem d’un lien immediate entre deux problèmes qui émergent dans la maladie d’Alzheimer : une accumulation de cassures double brin (DSB) dans le L’ADN des neurones et le comportement inflammatoire de la microglie, les cellules immunitaires du cerveau.
Une nouvelle découverte clé est que les neurones déclenchent activement une réponse inflammatoire à leurs dommages génomiques. Les neurones ne sont pas connus pour signaler le système immunitaire du cerveau dans la maladie d’Alzheimer, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Gwyneth Welch, ancienne étudiante diplômée du MIT Brain and Cognitive Sciences dans le laboratoire de l’auteur principal Li-Huei Tsai.
“Il s’agit d’un nouveau thought en neurosciences : l’idée que les neurones peuvent activer une activité inflammatoire en réponse à des dommages à l’ADN”, a déclaré Welch. “L’idée générale était que les neurones ont une relation plus passive avec la microglie concernant la neuroinflammation associée à l’âge.”
Au lieu de cela, ce que Welch., puis. à envoyer by way of des signaux moléculaires à la microglie, qui a répondu en adoptant un état furthermore inflammatoire. Dans des expériences où les scientifiques ont interrompu la signalisation immunitaire, ils ont empêché la microglie d’entrer dans cet état et de dégrader les connexions des circuits neuronaux.
Les membres du laboratoire de Tsai étudient les DSB dans le contexte de la maladie d’Alzheimer depuis moreover d’une décennie. Tsai a déclaré que les nouvelles découvertes ajoutent à la compréhension émergente du rôle qu’ils jouent dans la maladie d’Alzheimer.
“Nous nous intéressons depuis longtemps à la compréhension des ruptures d’ADN dans les neurones”, a déclaré Tsai, professeur Picower de neurosciences et fondateur de l’Aging Mind Initiative du MIT. “Nous avons précédemment montré que les cassures double brin de l’ADN sont nécessaires à l’induction de l’expression génique régulée par l’activité dans les neurones, mais nous avons également observé de profonds dommages à l’ADN dans les neurones aux premiers stades de la neurodégénérescence.
“Nous savons maintenant que les neurones endommagés par l’ADN présentent des phénotypes sénescents et jouent un rôle actif dans le déclenchement d’une réponse immunitaire de la microglie et peut-être des astrocytes”, a déclaré Tsai. De as well as, nous avons identifié deux cytokines sécrétées par des neurones endommagés pour recruter la microglie et déclencher une réponse microgliale. Surtout.”
Dans sa recherche de thèse, Welch a utilisé le modèle de souris “CK-p25” du laboratoire de la maladie d’Alzheimer, dans lequel la pathologie de la maladie peut être induite. devenant notablement réduite de six semaines. Pendant ce temps. Les premiers neurones ont peu de DSB et une identité forte (baseline).
Les transcriptions racontent l’histoire
Welch et l’équipe ont utilisé plusieurs technologies de « transcriptomique », qui suivent les différences d’expression des gènes. Ses analyses ont révélé que les gènes d’identité neuronale étaient les moreover fortement exprimés au départ.
Ceux-ci comprenaient les cytokines Ccl2 et Cxcl10.
Pour voir si ces changements étaient dus spécifiquement aux DSB. Et lorsque Welch a également examiné l’expression des gènes dans le cerveau des personnes atteintes de DSB et atteintes de la maladie d’Alzheimer, elle a également découvert de nombreux chevauchements importants.
“Nous avons découvert que les signatures génétiques de stade 1 et de stade 2 étaient actives dans les neurones humains porteurs de DSB”, ont écrit elle et ses co-auteurs. “Cette signature immunitaire neuronale a été encore amplifiée dans le contexte de la pathologie de la MA, suggérant qu’elle pourrait jouer un rôle fonctionnel dans la neuroinflammation associée à la maladie.”
Un grand rôle pour la microglie
Welch et l’équipe ont ensuite demandé quel était l’effet. Étant donné que le laboratoire en 2017 avait caractérisé une réponse inflammatoire de stade avancé de la portion de la microglie dans la maladie d’Alzheimer, ils ont émis l’hypothèse que les neurones pourraient être responsables.
Pour cette analyse, Welch a utilisé la transcriptomique spatiale. Elle a divisé les cerveaux de souris non induits et induits en plusieurs zones et a évalué chaque zone en fonction de la pressure de leur signal DSB. Ensuite, elle a analysé la transcription des gènes dans chaque zone et a découvert que les emplacements avec des DSB élevés avaient également beaucoup plus de microglie dans un état inflammatoire que les emplacements avec des DSB faibles. Ils ont également pu imager directement cette relation, ce qui a permis d’observer que la microglie inflammatoire (mise en évidence par des corps cellulaires anormalement grands) était co-localisée avec des neurones à haut DSB.
Pour tester davantage l’hypothèse. Il a également induit des changements bénéfiques dans l’expression des gènes de la microglie, les rendant furthermore compatibles avec leur état “homéostatique” normal.
Dans d’autres expériences. Ils ont également constaté que l’épuisement des deux molécules du cerveau empêchait également la microglie de devenir réactive.
Et en regardant les neurones. cela préservait les connexions de circuit. sur les neurones qui restaient en vie. C’est vital parce que ces connexions de circuit sous-tendent la fonction cérébrale et que la microglie est connue pour les élaguer.
“C’est moreover une preuve de principe que si vous désactivez un interrupteur majeur pour l’inflammation, cela changera la façon dont la microglie et les neurones interagissent”, a-t-elle déclaré. “Si votre objectif est de cibler les voies inflammatoires, se concentrer sur des molécules de signalisation spécifiques pourrait être le moyen le as well as précis d’intervenir.”
Outre Welch et Tsai, les autres auteurs de l’article sont Carles Boix, Eloi Schmauch, Jose Davila-Velderrain, Matheus Victor, Vishnu Dileep, P. Lorenzo Bozzelli, Qiao Su, Jemmie D. Cheng, Audrey Lee, Noelle S. Leary, Andreas R. Pfenning et Manolis Kellis.
Les Countrywide Institutes of Well being, CureAlz, la Glenn Basis et la JPB Foundation ont financé la recherche.
