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Les gliomes de bas grade avec IDHI mutant ne répondent pas aux radiations

C’est une bonne nouvelle, une mauvaise nouvelle. Mais même si ces tumeurs sont initialement moins agressives, elles reviennent toujours. Une raison clé.

Dans une nouvelle étude, des chercheurs du Rogel Most cancers Center de l’Université du Michigan ont découvert un gène surexprimé dans IDH1 muté. Des études sur des cellules humaines et un nouveau modèle de souris montrent que ce gène. joue un rôle essentiel dans la résistance aux radiations. Lorsqu’ils ont renversé le gène.

“Ces tumeurs se reproduisent presque toujours, et quand elles le font, les tumeurs sont beaucoup furthermore agressives. a déclaré Maria G. Castro, Ph. D. professeur collégial RC Schneider de neurochirurgie à Michigan Medication. Castro est l’auteur principal de l’étude, publiée dans Medical Cancer Study, une revue de l’American Affiliation for Cancer Research.

Les chercheurs ont utilisé deux cultures cellulaires obtenues à partir de biopsies chirurgicales de clients atteints de gliome IDH1 muté. Les cellules ont été traitées avec un inhibiteur conçu pour bloquer un métabolite produit par l’IDH1 muté. À partir de là.

nous avons découvert que ce gène, ZMYND8, était significativement régulé à la baisse. Il est surexprimé dans les cellules mutantes du gliome IDH1, mais lorsque vous traitez les cellules avec un inhibiteur, l’expression de la protéine ZMYND8 diminue. Et lorsque ce gène diminue, les cellules deviennent radiosensibles », a déclaré le leading auteur de l’étude, Stephen V. Carney, étudiant diplômé en biologie du cancer au laboratoire Castro/Lowenstein.

ZMYND8 est connu pour être un régulateur de la réponse aux dommages de l’ADN. Lorsque l’expression de la protéine ZMYND8 est élevée, les chercheurs ont observé une résistance aux radiations. Lorsque ZMYND8 a été assommé, le rayonnement a entraîné des dommages à l’ADN et une augmentation de la mort des cellules de gliome.

Les chercheurs ont également développé un nouveau modèle murin de gliome IDH1 muté. entraînant une augmentation de la survie.

“ZMYND8 contribue à la survie du gliome mutant IDH1 en réponse aux radiations. ” a déclaré l’auteur de l’étude Pedro R. Lowenstein, MD, Ph.D. Richard C. Schneider Collegiate Professor of Neurosurgery at Michigan Medication.

Les chercheurs ont également combiné l’inactivation de ZMYND8 avec d’autres médicaments anticancéreux, tels que les inhibiteurs PARP et HDAC. Ils ont trouvé ces autres médicaments en synergie pour rendre les cellules moreover sensibles aux radiations.

Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais Castro envisage de travailler avec des collègues de l’UM Biointerfaces Institute pour concevoir des inhibiteurs à foundation d’ARN pour cibler ZMYND8, qui pourraient être administrés à l’aide de nanoparticules spécialement conçues pour traverser la difficile barrière hémato-encéphalique. C’est une method qu’ils ont déjà testée dans des recherches antérieures.

Autres auteurs  : Kaushik Banerjee, Anzar Mujeeb, Brandon Zhu, Santiago Haase, Maria L. Varela, Padma Kadiyala, Claire E. Tronrud, Ziwen Zhu, Devarshi Mukherji, Preethi Gorla, Yilun Solar, Rebecca Tagett, Felipe J. Nunez, Maowu Luo, Weibo Luo, Mats Ljungman, Yayuan Liu, Ziyun Xia, Anna Schwendeman, Tingting Qin, Maureen A. Sartor, Joseph F. Costello, Daniel P. Cahill

Le financement de ce travail provient des subventions des Countrywide Institutes of Overall health R37-NS094804, R01-NS105556, R01-NS122536, R01-NS122165, R01-NS124167, R21-NS123879, R01-NS076991, R01-NS082311, R01-NS096756, R223-NS12, R01-CA243916, T32-CA009676, PA18-906, la Fondation des tumeurs cérébrales pédiatriques. la Fondation Ian’s Pals, la Fondation Chad Hard, la Fondation Smiles for Sophie Without end.

Ce travail a été soutenu par ces ressources partagées du Rogel Cancer Center  : Science des données sur le cancer, irradiation expérimentale, cytométrie en flux, imagerie moléculaire préclinique, analyse spatiale de cellule distinctive, pathologie tissulaire et moléculaire.