Si un livreur laisse un colis devant votre porte sans vous envoyer un ping, vous ne saurez probablement pas qu’il est là. Une cellule affamée en attente de ravitaillement se trouve dans une circumstance similaire. Il doit être alerté de la présence de nutriments à l’extérieur de la paroi cellulaire par un mécanisme de détection afin qu’une protéine transporteuse puisse amener la nourriture à l’intérieur.
Les quelques mécanismes de détection des nutriments identifiés jusqu’à présent ont eu un impact profond sur la santé humaine. Un bon exemple est la découverte du mécanisme de détection des nutriments pour le cholestérol, qui a conduit au développement de statines qui peuvent sauver des vies (et au prix Nobel).
Ces découvertes se sont concentrées sur la manière dont une cellule entière détecte les nutriments. Mais au sein de chaque cellule humaine se trouvent des organites autonomes, liés à la membrane, qui ont tous également besoin de carburant pour remplir des fonctions importantes. Pourraient-ils alors disposer de leurs propres capteurs de nutriments ?
Comme décrit dans un nouvel article publié dans Science, Kıvanç Birsoy et ses collègues du Laboratoire de régulation métabolique et de génétique de Rockefeller ont découvert le premier capteur de ce form pour un organite, en particulier les mitochondries, le centre énergétique de la cellule. Le capteur fait partie d’une protéine qui remplit une triple fonction : il détecte, régule et délivre le glutathion antioxydant à l’intérieur des mitochondries, où il joue un rôle essentiel dans le contrôle des réactions oxydantes et le maintien de niveaux de fer appropriés.
« Je pense que ce sera une découverte très fructueuse », déclare Birsoy. « Chaque fois que les gens ont étudié la détection des nutriments, nous avons beaucoup appris sur la biologie et de nombreux médicaments ont ainsi été développés. »
Pouvoir antioxydant
Le glutathion est un antioxydant produit dans tout le corps qui joue de nombreux rôles importants, notamment la neutralisation des molécules d’oxygène instables appelées radicaux libres, qui endommagent l’ADN et les cellules si rien n’est fait. Il aide également à réparer les dommages cellulaires et régule la prolifération cellulaire, et sa perte est associée au vieillissement, à la neurodégénérescence et au most cancers. En conséquence, les suppléments de glutathion sont devenus de furthermore en furthermore populaires en tant qu’approche du bien-être en vente libre.
L’antioxydant est particulièrement abondant dans les mitochondries, qui ne peuvent fonctionner sans lui. « En tant qu’organite respiratoire, les mitochondries produisent de l’énergie », take note Birsoy. « Mais les mitochondries peuvent également être à l’origine d’une grande partie du stress oxydatif », qui a été impliqué dans le cancer, le diabète, les difficulties métaboliques et les maladies cardiaques et pulmonaires, entre autres. Si les niveaux de glutathion ne sont pas maintenus avec précision dans les mitochondries, tous les systèmes échouent. Aucun de nous ne peut survivre sans cela.
Mais la façon dont le glutathion pénètre réellement dans les mitochondries était inconnue jusqu’en 2021, lorsque Birsoy et son équipe ont découvert qu’une protéine transporteuse appelée SLC25A39 livrait le paquet. Il semble également réguler la quantité de glutathion. « Lorsque les niveaux d’antioxydants sont faibles, le niveau de SLC25A39 augmente, et lorsque les niveaux d’antioxydants sont élevés, le niveau de transportation diminue », explique Birsoy.
Les résultats suggèrent fortement que les mitochondries disposaient d’une sorte de moyen de détecter et d’ajuster ces niveaux fluctuants. « D’une manière ou d’une autre, les mitochondries déterminent la quantité d’antioxydant qu’elles contiennent et, en fonction de cette quantité, régulent la quantité d’antioxydant qu’elles laissent entrer », dit-il.
Domaines indépendants
Pour découvrir remark les mitochondries agissent, les chercheurs ont utilisé une combinaison d’études biochimiques, de méthodes informatiques et d’écrans génétiques pour découvrir que « SLC25A39 est à la fois un capteur et un transporteur », explique Birsoy. « Il comporte deux domaines complètement indépendants. Un domaine détecte le glutathion et l’autre le transporte. »
La structure exclusive de la protéine pourrait expliquer ses capacités, explique Birsoy. Lorsque Yuyang Liu, étudiant diplômé de son laboratoire et premier auteur de l’étude, a comparé la structure de SLC25A39 à celle d’autres transporteurs de la famille SLC dans la foundation de données de construction protéique AlphaFold, Liu a repéré une boucle supplémentaire exclusive dans la protéine. Lorsqu’ils l’ont extrait de la protéine, ses capacités de transport sont restées intactes, mais il a perdu la capacité de détecter le glutathion. « La découverte de cette boucle intéressante nous a ensuite permis de comprendre le mécanisme de détection », explique Birsoy.
Ouvrier du fer
L’étude renforce également la théorie selon laquelle le glutathion est un « chaperon » du fer, qui est nécessaire à pratiquement toutes les fonctions d’une cellule, dit Birsoy.
Maintenant que les chercheurs savent comment fonctionne le système de livraison de colis du SLC25A39, ils peuvent expérimenter sa manipulation. « Cette protéine de transport particulière est régulée positivement dans un groupe de cancers », explique Birsoy. « Les gens ont essayé de modifier les niveaux globaux de glutathion, mais nous avons maintenant un moyen de le modifier dans les mitochondries sans affecter les autres functions de la cellule. Ce variety de thérapie ciblée pourrait potentiellement réduire le nombre d’effets secondaires pouvant résulter d’une modification des niveaux de glutathion dans l’ensemble des cellules. «
