La plupart des protéines se localisent dans des gouttelettes distinctes riches en protéines dans les cellules, également appelées «condensats cellulaires». Ces protéines contiennent des caractéristiques de séquence qui fonctionnent comme des étiquettes d’adresse, indiquant à la protéine dans quel condensat se déplacer. Lorsque les étiquettes sont foirées, les protéines peuvent se retrouver dans le mauvais condensat. Selon une équipe internationale de chercheurs de médecine clinique et de biologie fondamentale, cela pourrait être la trigger de nombreuses maladies non résolues. Les résultats ont été publiés dans la revue Character.
Les patients atteints du syndrome BPTA ont des membres typiquement malformés avec des doigts courts et des orteils supplémentaires, des os de tibia manquants dans leurs jambes et une taille de cerveau réduite. Comme les chercheurs l’ont découvert, le BPTAS est causé par un changement génétique spécial qui fait migrer une protéine essentielle vers le nucléole, une grosse gouttelette protéique dans le noyau cellulaire. En conséquence, la fonction du condensat nucléolaire est inhibée et une maladie du développement se développe.
“Ce que nous avons découvert dans cette seule maladie pourrait s’appliquer à de nombreux autres troubles. Ce n’est probablement pas une licorne uncommon qui n’existe qu’une seule fois. Nous ne pouvions tout simplement pas voir le phénomène jusqu’à présent vehicle nous ne savions pas remark le rechercher”, explique Denise. Horn, généticien clinique à l’Institut de génétique médicale et humaine de la Charité — Universitätsmedizin Berlin.
En collaboration avec des scientifiques de l’Institut Max Planck de génétique moléculaire (MPIMG) à Berlin, de l’hôpital universitaire Schleswig-Holstein (UKSH) et des contributeurs du monde entier, l’équipe ouvre la porte à de nouveaux diagnostics qui pourraient conduire à l’élucidation de nombreuses autres maladies ainsi que d’éventuelles thérapies futures.
“Nous avons découvert un nouveau mécanisme qui pourrait être en jeu dans un large éventail de maladies, y compris les maladies héréditaires et le most cancers”, explique Denes Hnisz, chef de groupe de recherche au MPIMG. “En fait, nous avons découvert furthermore de 600 mutations similaires, dont 101 sont connues pour être associées à différents troubles.”
“Le travail proprement dit ne fait que commencer”, ajoute le généticien humain Malte Spielmann de l’UKSH à Lübeck et Kiel. “Nous trouverons beaucoup as well as de gènes avec de telles mutations pathogènes et nous pourrons maintenant tester leur manner d’action.”
Une mutation inhabituelle
Les personnes touchées présentent des malformations complexes et frappantes des membres, du visage et des systèmes nerveux et osseux, seulement partiellement décrites par le nom déjà very long de la maladie «syndrome d’aplasie/hypoplasie brachyphalangie-polydactylie-tibiale» (BPTAS).
“Avec moins de dix cas documentés dans le monde, la maladie est non seulement rare, mais extremely-rare”, explique Martin Mensah, généticien clinicien à l’Institut de génétique médicale et humaine de la Charité. Pour en découvrir la trigger, lui et ses collègues ont décodé le génome de cinq personnes touchées et ont découvert que le gène de la protéine HMGB1 était altéré chez tous les patients.
Cette protéine a pour tâche d’organiser le matériel génétique dans le noyau cellulaire et facilite l’interaction d’autres molécules avec l’ADN, par exemple pour lire les gènes.
“Les cinq personnes non apparentées présentaient le même difficulties ultra-exceptional et avaient pratiquement la même mutation”, explique Mensah, qui est membre du programme de clinicien-chercheur géré par l’Institut de santé de Berlin à la Charité (BIH) et à la Charité. “C’est pourquoi nous sommes sûrs que la mutation HMGB1 est la result in de la maladie. Cependant, à ce moment-là, nous n’avions aucune idée de la façon dont le produit génique provoquait fonctionnellement la maladie, d’autant plus que des mutations de perte de fonction auraient entraîné d’autres phénotypes.”
Extensions de protéines chargées
Un examen plus approfondi a révélé que différentes mutations de HMGB1 ont des conséquences différentes. Les données de séquençage ont montré que chez les individus atteints de malformations graves, le cadre de lecture du dernier tiers du gène HMGB1 est décalé.
Après traduction en protéine, la région correspondante n’est as well as équipée de blocs de development d’acides aminés négatifs mais chargés positivement. Cela peut se produire s’il manque un specific nombre de lettres génétiques non divisibles par trois dans la séquence, car exactement trois lettres consécutives codent toujours pour un bloc de design de la protéine.
Cependant, la partie queue de la protéine n’a pas de structure définie. Au lieu de cela, cette section dépasse de la molécule comme un élastique lâche. Les objectifs de telles queues protéiques (également appelées «régions intrinsèquement désordonnées») sont difficiles à étudier motor vehicle elles ne deviennent souvent efficaces qu’en conjonction avec d’autres molécules. Alors, remark leur mutation pourrait-elle conduire à la maladie observée ?
Gouttelettes de protéines dans la cellule
Pour répondre à cette issue, les chercheurs en médecine ont approché les biochimistes Denes Hnisz et Henri Niskanen du MPIMG, qui travaillent avec des condensats cellulaires qui contrôlent des gènes importants. Ces structures en forme de gouttelettes se comportent un peu comme les gouttelettes d’huile et de vinaigre dans une vinaigrette. Composés d’un grand nombre de molécules différentes, ils sont séparés de leur environnement et peuvent subir des changements dynamiques.
“Nous pensons que des condensats se forment dans la cellule pour des raisons pratiques”, explique Niskanen. Les molécules destinées à une tâche spécifique sont regroupées de cette manière, par exemple pour lire un gène. Pour cette seule tâche, dit-il, plusieurs centaines de protéines doivent d’une manière ou d’une autre se rendre au bon endroit.
“Les régions intrinsèquement désordonnées, qui n’ont généralement pas de rôle biochimique évident, seraient responsables de la formation de condensats”, déclare Niskanen, donnant un exemple pour décrire l’importance des propriétés physiques des extensions protéiques à cet égard. “Je peux facilement fabriquer une balle à partir de nombreux élastiques lâches qui tiennent ensemble relativement étroitement et qui peuvent être démontés avec peu d’effort. Une balle de fil de pêche lisse ou de ruban adhésif, en revanche, se comporterait tout à fait différemment.”
Gouttelettes de solidification
Le nucléole à l’intérieur du noyau cellulaire est également un condensat, qui apparaît sous la forme d’une tache sombre diffuse au microscope. C’est là que de nombreuses protéines avec des queues chargées positivement aiment s’attarder. Beaucoup d’entre eux fournissent la machinerie nécessaire à la synthèse des protéines, ce qui rend ce condensat essentiel aux fonctions cellulaires.
La protéine mutante HMGB1 avec sa queue moléculaire chargée positivement est également attirée par le nucléole, comme l’a observé l’équipe à partir d’expériences avec des protéines isolées et des cultures cellulaires.
Mais comme la région protéique mutée a également acquis une partie huileuse et collante, elle a tendance à s’agglutiner. Le nucléole perd ses propriétés fluides et se solidifie de as well as en in addition, ce que Niskanen a pu observer au microscope. Cela a altéré les fonctions vitales des cellules – avec la protéine mutée, additionally de cellules dans une lifestyle sont mortes par rapport à une lifestyle de cellules sans mutation.
Passer au peigne fin les bases de données
L’équipe de recherche a ensuite fouillé les bases de données de données génomiques de milliers d’individus à la recherche d’incidents similaires. En fait, les scientifiques ont pu identifier as well as de six cents mutations similaires dans 66 protéines, dans lesquelles le cadre de lecture avait été décalé par une mutation dans la queue de la protéine, la rendant à la fois plus chargée positivement et furthermore “grasse”. Parmi les mutations, 101 avaient déjà été liées à plusieurs problems différents.
Pour un exam de tradition cellulaire, l’équipe a sélectionné 13 gènes mutants. Dans 12 cas sur 13, les protéines mutantes avaient une préférence pour se localiser dans le nucléole. Approximativement la moitié des protéines testées ont altéré la fonction du nucléole, ressemblant au mécanisme pathologique du syndrome BPTA.
De nouvelles explications pour les maladies existantes
“Pour la recherche clinique, notre étude pourrait avoir un effet révélateur”, déclare Malte Spielmann, qui a dirigé la recherche avec Denes Hnisz et Denise Horn. “A l’avenir, nous pourrons certainement élucider les triggers de certaines maladies génétiques et, espérons-le, les traiter un jour.”
Cependant, “les maladies génétiques congénitales telles que le BPTAS sont presque impossibles à guérir, même avec nos nouvelles connaissances”, déclare Horn. “Parce que les malformations se développent déjà dans l’utérus, elles devraient être traitées avec des médicaments avant qu’elles ne se développent. Ce serait très difficile à faire.”
Mais les maladies tumorales sont également principalement déterminées génétiquement, ajoute Hnisz : « Les condensats cellulaires et la séparation de section associée sont un mécanisme fondamental de la cellule qui joue également un rôle dans le cancer. Les probabilities de développer des thérapies ciblées pour cela sont bien meilleures.