Les mots que les chercheurs utilisent pour décrire leurs résultats peuvent être exploités pour découvrir de nouveaux traitements potentiels pour la maladie de Parkinson, selon une nouvelle étude publiée le 2 mars dans la revue en libre accès PLOS Biology par Angus McQuibban de l’Université de Toronto, au Canada, et ses collègues. L’étude a utilisé un système d’intelligence artificielle (IA) pour identifier un médicament anti-cholestérol existant qui a la capacité de favoriser l’élimination des mitochondries, des composants énergétiques de la cellule qui sont endommagés par la maladie.
La voie pathogénique complète menant à la maladie de Parkinson (MP) est inconnue, mais un contributeur clair est le dysfonctionnement mitochondrial et l’incapacité de se débarrasser des mitochondries défectueuses, un processus appelé mitophagie. Au moins cinq gènes impliqués dans la MP sont liés à une mitophagie altérée, directement ou indirectement, et les auteurs ont donc recherché des composés susceptibles d’améliorer le processus de mitophagie.
Plusieurs de ces composés ont été identifiés, mais la plupart d’entre eux causent également des dommages aux cellules, les excluant comme candidats médicaments. Cela a conduit les auteurs à se demander si la littérature décrivant ces composés pourrait les conduire à d’autres composés, ceux qui n’étaient pas auparavant liés à l’amélioration de la mitophagie mais qui sont décrits avec des termes qui apparaissent également dans des articles traitant des activateurs connus.
L’identification de modèles d’une telle “similarité sémantique” est l’une des compétences essentielles d’IBM Watson for Drug Discovery, un programme d’IA exécuté sur un supercalculateur qui analyse la littérature publiée à la recherche de modèles de mots clés, d’expressions et de juxtapositions. L’équipe a utilisé le programme pour développer une « empreinte » sémantique d’amplificateurs authentiques de la mitophagie, puis a recherché des empreintes digitales similaires dans la littérature sur un ensemble de plus de trois mille candidats à partir d’une base de données de médicaments.
Les 79 meilleurs candidats ont été criblés en society cellulaire contre un poison mitochondrial. Les trois meilleurs candidats de ce exam ont ensuite été testés sur plusieurs autres exams de mitophagie, qui ont identifié le probucol, un médicament hypocholestérolémiant, comme le composé offrant la meilleure combinaison d’efficacité et de sécurité probable. Il a également été constaté que le probucol améliorait la fonction motrice, la survie et la perte de neurones dans deux modèles animaux différents de la maladie de Parkinson (la MP est principalement un trouble du mouvement).
L’effet du probucol sur la mitophagie a nécessité la formation et l’action de gouttelettes lipidiques, des structures cellulaires transitoires qui aident à maintenir l’intégrité mitochondriale pendant le worry et qui s’accumulent anormalement dans la maladie de Parkinson. Le probucol est connu pour cibler ABCA1, une protéine impliquée dans le transportation des lipides, et la réduction des niveaux d’ABCA1 a réduit la capacité du probucol à favoriser la mitophagie, ce qui suggère qu’ABCA1 est un médiateur probable du rôle des gouttelettes lipidiques dans la mitophagie.
“Notre étude a présenté une double méthodologie de criblage in silico/cellulaire qui a identifié des mécanismes connus et nouveaux conduisant à l’amélioration de la mitophagie”, a déclaré McQuibban. “Compte tenu du lien entre l’accumulation de gouttelettes lipidiques et ABCA1, il semble possible que le probucol améliore la mitophagie par la mobilisation de gouttelettes lipidiques. Cibler ce mécanisme peut être avantageux.”
McQuibban ajoute : “Dans notre étude, nous avons utilisé la plate-forme d’IA IBM Watson pour identifier efficacement les médicaments actuellement approuvés qui pourraient potentiellement être réutilisés comme thérapies pour la maladie de Parkinson.”