Les chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont ajouté aux preuves qu'un gène responsable de la désactivation des signaux naturels de « suicide » d'une cellule peut également être à l'origine de la résistance des cellules du most cancers du sein et du mélanome aux thérapies qui utilisent le système immunitaire pour lutter contre le most cancers. Un résumé de la recherche, menée avec des souris et des cellules humaines, est paru le 25 août dans Cell Experiences.




Lorsque le gène, appelé BIRC2, est envoyé en overdrive, il fait trop, ou une « surexpression », des niveaux de protéines. Cela se produit dans environ 40% des cancers du sein, en particulier le kind le moreover mortel appelé triple négatif, et on ne sait pas à quelle fréquence le gène est surexprimé dans les mélanomes.

Si d'autres études confirment et affinent les nouvelles découvertes, disent les chercheurs, la surexpression de BIRC2 pourrait être un marqueur clé de la résistance à l'immunothérapie, faisant progresser davantage les initiatives de médecine de précision dans ce domaine du traitement du cancer. Un marqueur de ce kind pourrait alerter les cliniciens sur le besoin potentiel d'utiliser des médicaments qui bloquent l'activité du gène en combinaison avec des médicaments d'immunothérapie pour former un cocktail puissant pour tuer le most cancers chez certains individuals résistants au traitement. « Les cellules cancéreuses utilisent de nombreuses voies pour échapper au système immunitaire., notre objectif est donc de trouver des médicaments supplémentaires dans notre boîte à outils pour compléter les médicaments d'immunothérapie actuellement utilisés « , déclare Gregg Semenza, MD, Ph.D., professeur C. Michael Armstrong de médecine génétique, de pédiatrie, d'oncologie, de médecine, Radio-oncologie et chimie biologique à l'École de médecine de l'Université Johns Hopkins, et directeur du programme vasculaire au Johns Hopkins Institute for Cell Engineering.




Semenza a partagé le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2019 pour la découverte du gène qui guideline la façon dont les cellules s'adaptent à de faibles niveaux d'oxygène, une problem appelée hypoxie.

En 2018, l'équipe de Semenza a montré que l'hypoxie transforme essentiellement les cellules cancéreuses en devices de survie. L'hypoxie incite les cellules cancéreuses à activer trois gènes pour les aider à échapper au système immunitaire en inactivant soit le système d'identification, soit le sign « mange-moi » sur les cellules immunitaires. Une protéine de floor cellulaire appelée CD47 est le seul sign « ne me mangez pas » qui bloque la destruction des cellules cancéreuses par les cellules immunitaires appelées macrophages. D'autres protéines de surface cellulaire, PDL1 et CD73, bloquent la destruction des cellules cancéreuses par les cellules immunitaires appelées lymphocytes T.

Ces cellules cancéreuses tremendous-survivantes pourraient expliquer, en partie, selon Semenza, pourquoi seulement 20% à 30% des individuals cancéreux répondent aux médicaments qui renforcent la capacité du système immunitaire à cibler les cellules cancéreuses.

Pour l'étude actuelle, en s'appuyant sur ses découvertes scientifiques fondamentales, Semenza et son équipe ont trié 325 gènes humains identifiés par des chercheurs du Dana Farber Most cancers Institute de Boston dont les produits protéiques étaient surexprimés dans les cellules de mélanome et liés à des processus qui aident les cellules cancéreuses à échapper au système immunitaire.

L'équipe de Semenza a découvert que 38 des gènes sont influencés par le facteur de transcription HIF-1, qui régule la façon dont les cellules s'adaptent à l'hypoxie parmi les 38 se trouvait le BIRC2 (baculoviral IAP Repeat-contenant 2), déjà connu pour prévenir le « suicide » cellulaire, ou apoptose, essentiellement une forme de mort cellulaire programmée qui freine le type de croissance cellulaire non contrôlée caractéristique du most cancers.

BIRC2 empêche également les cellules de sécréter des protéines qui attirent les cellules immunitaires, telles que les cellules T et les cellules tueuses naturelles.

Tout d'abord, en étudiant le génome BIRC2 dans les cellules cancéreuses du sein humaines, l'équipe de Semenza a découvert que les protéines d'hypoxie HIF1 et HIF2 se lient directement à une partie du gène BIRC2 dans des conditions de faible teneur en oxygène, identifiant un mécanisme direct pour stimuler la manufacturing de protéines du gène BIRC2.

Ensuite, l'équipe de recherche a examiné remark les tumeurs se sont développées chez les souris lorsqu'elles ont été injectées avec un most cancers du sein humain ou des cellules de mélanome génétiquement modifiées pour contenir peu ou pas d'expression du gène BIRC2. Chez les souris ayant reçu une injection de cellules cancéreuses dépourvues d'expression de BIRC2, les tumeurs ont mis moreover de temps à se former, environ trois à quatre semaines, par rapport aux deux semaines typiques nécessaires pour former des tumeurs chez les souris.

Les tumeurs formées par les cellules cancéreuses sans BIRC2 avaient également jusqu'à cinq fois le niveau d'une protéine appelée CXCL9, la substance qui apparel les cellules T du système immunitaire et les cellules tueuses naturelles vers l’emplacement de la tumeur. In addition la tumeur mettait du temps à se previous, furthermore il y avait de cellules T et de cellules tueuses naturelles à l'intérieur de la tumeur.

Semenza notice que la découverte d'un grand nombre de cellules immunitaires dans une tumeur est un indicateur clé du succès de l'immunothérapie.

Ensuite, pour déterminer si le système immunitaire était essentiel à la croissance tumorale bloquée qu'ils ont vue, l'équipe de Semenza a injecté le mélanome sans BIRC2 et des cellules cancéreuses du sein à des souris élevées pour ne pas avoir de système immunitaire fonctionnel. Ils ont constaté que les tumeurs se développaient au même rythme, en approximativement deux semaines, que les tumeurs typiques. « Cela suggère que la diminution du taux de croissance tumorale associée à la perte de BIRC2 dépend du recrutement de cellules T et de cellules tueuses naturelles dans la tumeur », explique Semenza.

Enfin, Semenza et son équipe ont analysé des souris implantées avec un most cancers du sein humain ou des tumeurs de mélanome qui ont produit BIRC2 ou ont été conçues pour manquer de BIRC2. Ils ont donné aux souris atteintes de tumeurs de mélanome deux varieties d'immunothérapie approuvés par la Food and drug administration pour un usage humain et ont traité des souris atteintes de tumeurs du sein avec l'un des médicaments d'immunothérapie. Dans les deux styles de tumeurs, les médicaments d'immunothérapie n'étaient efficaces que contre les tumeurs dépourvues de BIRC2.

Des médicaments expérimentaux appelés mimétiques SMAC qui inactivent BIRC2 et d'autres protéines suicides anti-cellulaires sont actuellement en essais cliniques pour certains varieties de cancers, mais Semenza dit que les médicaments n'ont pas été très efficaces lorsqu'ils sont utilisés seuls.

« Ces médicaments pourraient être très utiles pour améliorer la réponse aux médicaments d'immunothérapie chez les personnes atteintes de tumeurs qui ont des niveaux élevés de BIRC2 », dit Semenza.