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L'immunothérapie pourrait être stimulée


Les cellules T sont généralement très efficaces pour éliminer les cellules malades. Mais ils semblent échouer lorsqu’il s’agit de cellules tumorales. Dans JCI Perception, les équipes du MDC dirigées par Armin Rehm et Uta Höpken décrivent ce qui inhibe cette fonction immunitaire, remark elles peuvent relâcher le frein et booster la réponse immunitaire contre le most cancers.

Les cellules T sont l’équipe SWAT du système immunitaire. Leur travail consiste à patrouiller constamment le sang, le système lymphatique, les tissus et les organes. S’ils rencontrent des cellules contaminées ou endommagées par des brokers pathogènes, ils les éliminent. Ils peuvent également reconnaître et détruire les cellules cancéreuses. Le problème, cependant, est que les cellules tumorales trouvent des moyens d’échapper à cette ligne de défense. Des chercheurs du monde entier s’efforcent d’empêcher ces manœuvres évasives et d’exploiter les lymphocytes T pour des immunothérapies ciblées contre le cancer.

Les laboratoires dirigés par le Dr Armin Rehm et le Dr Uta Höpken au Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l’Association Helmholtz (MDC) à Berlin ont maintenant identifié un mécanisme que les cellules tumorales utilisent pour esquiver la réponse immunitaire de l’organisme. « Dans de nombreux cas, les cellules tumorales lisent particulièrement souvent le gène EBAG9. Les cellules produisent alors une protéine qui les protège. Mais EBAG9 impact également les cellules du système immunitaire car or truck les lymphocytes T en produisent aussi. enzymes qui agissent comme un poison pour tuer les cellules tumorales », explique Rehm. Écrivant dans la revue JCI Insight, les chercheurs décrivent comment ils ont libéré ce frein chez la souris : “Nous avons arrêté le gène EBAG9”, déclare la co-auteure principale, le Dr Anthea Wirges, qui travaille dans le groupe de recherche de Rehm. “Cela signifiait que nous pouvions arrêter la generation d’EBAG9 dans les cellules T et renforcer la réponse immunitaire au most cancers à extensive terme.”

EBAG9 désarme les cellules immunitaires

Les scientifiques savent déjà que les cellules cancéreuses peuvent déjouer les cellules immunitaires. Ces connaissances ont conduit au développement d’inhibiteurs de factors de contrôle, un style d’immunothérapie déjà utilisé en clinique. Les inhibiteurs de details de contrôle empêchent les cellules cancéreuses de tromper les cellules T en leur faisant croire qu’elles sont inoffensives. “Mais EBAG9 donne aux cellules cancéreuses une autre ligne de défense contre notre système immunitaire”, explique Rehm. “Il désarme les cellules immunitaires et les empêche de sécréter des substances qui nuiraient aux cellules cancéreuses.”

Rehm et Höpken soupçonnent depuis longtemps qu’EBAG9 inhibe les lymphocytes T. En 2009, la rame de Rehm a développé un modèle de souris dans lequel les chercheurs ont désactivé le gène EBAG9. “Le système immunitaire des souris fonctionnait mieux sans EBAG9 et elles étaient capables de combattre les infections beaucoup additionally efficacement”, explique Rehm. L’équipe de Höpken a ensuite croisé les souris sans EBAG9 avec un autre modèle de souris génétiquement modifiée qui a développé spontanément une leucémie. “Nous avons observé ces souris doublement modifiées sur une longue période de temps”, explique Höpken. “Leurs tumeurs se sont développées beaucoup as well as lentement que chez les souris avec EBAG9.”

Le cancer et les bacterial infections déclenchent des réponses immunitaires différentes

Wirges a vérifié les effets du gène EBAG9 sur les cellules T en utilisant le séquençage d’ARN unicellulaire et des méthodes bioinformatiques. En as well as de confirmer qu’EBAG9 inhibe la réponse des lymphocytes T, les données ont également montré que la réponse immunitaire au most cancers diffère de celle déclenchée par les bacterial infections.

“La connaissance de la façon dont le système immunitaire développe une “mémoire” provient de modèles d’infection. Elle ne peut pas être transférée 1 : 1 aux tumeurs”, explique Rehm. Les cellules T reconnaissent les cellules malades ou infectées par les molécules de signalisation à leur surface area. Lorsqu’ils détectent ces structures nocives, ils se différencient en lymphocytes T cytotoxiques et en lymphocytes T mémoire. Les cellules T cytotoxiques sécrètent des protéines qui perforent la membrane de la cellule cible afin qu’elles puissent la pénétrer et la tuer par empoisonnement. Les tissus infectés produisent également des molécules de signalisation inflammatoires, telles que les cytokines, qui invoquent davantage de lymphocytes T et les font mûrir en lymphocytes T mémoire. Les cellules mémoires enregistrent la réponse immunitaire afin que le système immunitaire n’ait pas à recommencer à zéro chaque fois que les lymphocytes T détectent une maladie.

L’idée : créer des cellules Automobile T sans frein immunitaire

Les tumeurs ne provoquent pas d’inflammation à leurs débuts. Auparavant, les scientifiques supposaient que c’était parce que les cellules T ne pouvaient pas très bien identifier les cellules tumorales. “Parce qu’elles sont produites par le corps, les cellules tumorales ont très peu de molécules de area identifiables comme étrangères”, explique Höpken. Mais il semble que ces différences minimes soient suffisantes pour que les lymphocytes T repèrent les cellules tumorales : lorsque les chercheurs ont éteint EBAG9, la réaction a été étonnante. “Les lymphocytes T non inhibés éliminent les cellules tumorales très tôt et très radicalement”, take note Rehm. Cela crée également une defense durable contre les cellules tumorales. “Moreover la réaction initiale des lymphocytes T est forte, meilleure est la mémoire subséquente des lymphocytes T”, explique Rehm.

“Sur la foundation de ces découvertes, nous voulons maintenant développer des cellules Car T sans EBAG9 comme immunothérapie pour la leucémie”, déclare Wirges. Car signifie récepteur d’antigène chimérique – un récepteur artificiel qui détecte les cellules tumorales et est intégré dans les propres cellules T du patient. Lorsque les individuals reçoivent une perfusion de cellules Car or truck T, cela équipe leur corps de cellules capables de combattre le most cancers. Les chercheurs du MDC s’attendent à ce que les cellules Automobile T soient encore plus efficaces sans EBAG9. Même s’il faudra un sure temps avant que les cellules n’atteignent le stade des essais cliniques, cela pourrait bien valoir la peine d’attendre : « Nous n’espérons pas seulement que cette thérapie débouchera sur des traitements as well as efficaces contre la leucémie et le lymphome. Nous espérons qu’elle les guérira », dit Rehm.