Ces dernières années, l’immunothérapie a révolutionné le domaine du traitement du cancer. Cependant, les réactions inflammatoires des tissus sains déclenchent fréquemment des effets secondaires qui peuvent être graves et conduire à l’arrêt définitif du traitement. Cette toxicité est encore mal connue et constitue un impediment majeur à l’utilisation de l’immunothérapie. Des scientifiques de l’Université de Genève (UNIGE), Suisse, et de la Harvard Professional medical School, États-Unis, ont réussi à établir les différences entre les réactions immunitaires délétères et celles ciblant les cellules tumorales recherchées. Il apparaît que si les mécanismes immunitaires sont similaires, les populations cellulaires impliquées sont différentes. Ces travaux, publiés dans la revue Science Immunology, permettent d’envisager des traitements mieux ciblés, additionally efficaces et moins dangereux pour les clients atteints de most cancers.



Basées sur une stimulation enormous du système immunitaire du affected individual, les immunothérapies ont sauvé de nombreuses vies. Malheureusement, ils ne sont pas sans conséquences. « Lorsque le système immunitaire est activé de manière si intense, la réaction inflammatoire qui en résulte peut avoir des effets néfastes et parfois causer des dommages importants aux tissus sains », explique Mikaël Pittet, titulaire de la chaire Fondation ISREC en onco-immunologie à la Faculté de médecine de l’UNIGE Département de pathologie. et Immunologie et Centre de Recherche Translationnelle en Onco-Hématologie, et membre du Swiss Cancer Center Leman.  » Par conséquent, nous avons voulu savoir s’il existe des différences entre une réponse immunitaire souhaitée, qui vise à éliminer le most cancers, et une réponse indésirable, qui peut affecter les tissus sains. L’identification d’éléments distinctifs entre ces deux réactions immunitaires permettrait en effet le développement de de nouvelles approches thérapeutiques plus efficaces et moins toxiques. »

À l’aide d’échantillons de biopsies hépatiques de people traités au CHUV et aux HUG ayant subi de telles réactions toxiques, les scientifiques ont étudié les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’œuvre pour révéler des similitudes et des dissemblances.



Une réponse similaire, mais avec des cellules différentes

Dans une réponse toxique liée à l’immunothérapie, deux types de cellules immunitaires – les populations de macrophages et de neutrophiles – semblent être responsables de l’attaque des tissus sains, mais ne sont pas impliquées dans la destruction des cellules cancéreuses. En revanche, un autre sort cellulaire – une population de cellules dendritiques – n’est pas impliqué dans l’attaque des tissus sains mais est essentiel pour éliminer les cellules cancéreuses.  » Les immunothérapies peuvent déclencher la manufacturing de protéines spécialisées qui alertent le système immunitaire et déclenchent une réponse inflammatoire, explique Mikaël Pittet. Dans une tumeur, ces protéines sont les bienvenues vehicle elles permettent au système immunitaire de détruire les cellules cancéreuses. Dans les tissus sains en revanche, les La présence de ces mêmes protéines peut conduire à la destruction de cellules saines. Le fait que ces protéines inflammatoires soient produites par des cellules si différentes dans les tumeurs et les tissus sains est donc une découverte intéressante.

Les cellules dendritiques sont très rares, alors que les macrophages et les neutrophiles sont beaucoup additionally fréquents. Certains macrophages sont présents dans la plupart de nos organes dès les stades de développement embryonnaire et y restent tout au very long de notre vie. Contrairement à ce que l’on pensait auparavant, ces macrophages n’inhibent pas nécessairement l’inflammation mais, stimulés par les immunothérapies, peuvent déclencher une réponse inflammatoire néfaste dans le tissu sain où ils résident, expliquant ainsi pourquoi la toxicité peut affecter différents organes.

Neutraliser les neutrophiles pour un double bénéfice

Lorsque les macrophages sont activés par des médicaments, ils produisent des protéines inflammatoires. Ceux-ci activent à leur tour les neutrophiles, qui exécutent la réaction toxique. « Cela ouvre la possibilité de limiter les effets secondaires de l’immunothérapie en manipulant les neutrophiles », explique Mikaël Pittet.

L’équipe de recherche a confirmé sa découverte en étudiant les réactions immunitaires de souris dont l’activité cellulaire a été modulée avec des outils génétiques. Ils ont pu identifier une faille qui pourrait être exploitée pour éliminer ces effets secondaires. En effet, les neutrophiles produisent certains facteurs importants pour le développement de la toxicité, dont le TNF-α, qui pourrait être une cible thérapeutique. Les inhibiteurs du TNF-α sont déjà utilisés pour moduler la réponse immunitaire chez les personnes atteintes d’arthrite et pourraient peut-être être utiles dans le contexte du cancer pour inhiber les effets toxiques des neutrophiles pendant l’immunothérapie.  » De additionally, inhiber les neutrophiles pourrait être un moyen furthermore efficace de lutter contre le most cancers : en additionally de déclencher une réponse toxique, certaines de ces cellules favorisent également la croissance tumorale. Ainsi, en parvenant à les contrôler, nous pourrions avoir un double effet bénéfique : surmonter la toxicité dans les tissus sains, et limiter la croissance des cellules cancéreuses « , conclut Mikaël Pittet.