La schizophrénie est une maladie neuropsychiatrique grave qui reste mal comprise et mal traitée. La schizophrénie apparaît généralement à l’adolescence ou au début de l’âge adulte, mais on pense que ses results in sous-jacentes impliquent des anomalies du développement neurologique. Étant donné que le tissu cérébral humain prénatal et postnatal est extrêmement difficile à obtenir et donc à étudier, les chercheurs ont eu peu d’occasions d’identifier les mécanismes précoces de la maladie, en particulier pendant la période prénatale critique. Aujourd’hui, deux études parues dans Biological Psychiatry, publiées par Elsevier, utilisent une nouvelle technologie pour étudier la schizophrénie dans des modèles de développement précoce du cerveau humain.
La première étude a utilisé une approche special impliquant des organoïdes cérébraux tridimensionnels, connus pour récapituler le développement du cerveau fœtal. Les chercheurs, dirigés par le leading auteur Ibrahim A. Akkouh, PhD, et l’auteur principal Srdjan Djurovic, PhD, tous deux à l’hôpital universitaire d’Oslo, ont collecté des cellules cutanées de 14 clients atteints de schizophrénie et de 14 témoins sains et ont généré des cellules souches pluripotentes induites (CSPi), qu’ils ont ensuite manipulés pour se développer en sphéroïdes corticaux ressemblant à un cerveau.
Les organoïdes cultivés à partir de people et de témoins différaient dans l’expression de milliers de gènes, ce qui concorde avec la découverte selon laquelle les influences génétiques sur la schizophrénie sont nombreuses et très faibles. Cependant, parmi les gènes, ceux associés aux axones neuronaux se sont démarqués en tant que groupe.
Le Dr Akkouh a expliqué : « Nous avons identifié une dérégulation axonale persistante comme une contribution précoce au risque de maladie. »
Ce qui est critical, c’est que les chercheurs ont évalué la maturation des organoïdes à plusieurs times, ce qui leur a permis d’établir la nature persistante des perturbations tout au very long du développement.
Le Dr Akkouh a ajouté : « Nos résultats fournissent des informations nouvelles et jusqu’ici inaccessibles sur les bases moléculaires de la schizophrénie au cours du développement précoce du cerveau. »
Dans la deuxième étude, les chercheurs dirigés par Roy H. Perlis, PhD, de la Harvard Clinical College, se sont concentrés sur un locus de risque génétique particulier. Le locus de risque de schizophrénie 15q11.2, une région chromosomique particulière contenant quatre gènes, a une pénétrance de furthermore de 10%, ce qui se traduit par un doublement du risque de schizophrénie chez les personnes porteuses d’un nombre inhabituel de copies de cette région génétique. Un gène du locus, CYFIP1, a été associé à la fonction synaptique des neurones et confère un risque accru de difficulties du développement neurologique, notamment la schizophrénie et l’autisme.
CYFIP1 est fortement exprimé dans les microglies, les cellules immunitaires du cerveau, mais sa fonction y est inconnue. On sait que les microglies effectuent un élagage synaptique, au cours duquel elles « mangent » les buildings synaptiques en excès, un processus essentiel au développement sain du cerveau.
Le Dr Perlis et ses collègues ont collecté des cellules sanguines auprès de volontaires sains et isolé des CSPi, qu’ils ont ensuite manipulées pour les différencier en cellules de form microglie. Les chercheurs ont ensuite utilisé la technologie CRISPR pour éliminer le CYFIP1 fonctionnel des cellules.
Le Dr Perlis a déclaré à propos de ces travaux : « Nos résultats suggèrent que des changements dans le comportement et la fonction des microglies dus à une fonction aberrante de CYFIP1, par exemple through des variantes de codage ou de nombre de copies, pourraient affecter les processus microgliaux tels que l’élagage synaptique, la surveillance homéostatique et neuronale. «
a commenté : « La biologie de la schizophrénie est très complexe et pourtant deux thèmes représentés par ces deux études semblent très importants : le taux accru d’élimination des synapses glutamatergiques au cours du développement et les perturbations du système nerveux central. » Propriétés de signalisation de ces synapses de glutamate. Ces deux perturbations pourraient perturber le fonctionnement du circuit d’une manière qui est essentielle au développement des symptômes et des déficiences cognitives associées à la schizophrénie. «
Le Dr Perlis a ajouté : « Moreover largement, nos résultats soulignent l’importance de regarder au-delà des neurones pour comprendre les gènes à risque. Même si la découverte des loci à risque peut être la première étape dans la compréhension du rôle des gènes dans les maladies cérébrales, ce n’est qu’une première étape le variety de cellule concerné et ce que font ces gènes sont absolument essentiels pour passer de l’association aux traitements réels – nous l’espérons.
