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Des informations sur un traitement de la fibrose kystique pourraient annoncer une nouvelle classe de médicaments

Le mauvais repliement des protéines est un coupable probable dans de nombreux problems dégénératifs. La fibrose kystique, par exemple, est causée par des mutations du gène CFTR qui empêchent la protéine éponyme de prendre sa bonne configuration. Des mutations qui altèrent la façon dont d’autres protéines se replient ont été liées à la maladie d’Alzheimer, de Parkinson et de Huntington.

Maintenant, une nouvelle étude démontre que les médicaments couramment utilisés pour traiter la fibrose kystique agissent en aidant directement le processus de repliement des protéines – en liant le CFTR pour garantir que la protéine a suffisamment de temps pour se plier en forme. Les résultats, publiés dans Cell, pourraient servir de feuille de route pour le développement de futurs médicaments pour traiter d’autres maladies causées par des protéines mal repliées.

“Savoir remark ces médicaments se lient à la protéine nous a permis de construire une théorie sur le fonctionnement des correcteurs de repliement des protéines à un niveau fondamental”, explique le premier auteur Karol Fiedorczuk, postdoctorant au laboratoire de Jue Chen à l’Université Rockefeller. « Lors de l’analyse de la structure d’une protéine liée à un médicament, nous ne pouvons généralement voir qu’un instantané de l’interaction. Cependant, les informations structurelles que nous avons obtenues dans cette étude révèlent une théorie thermodynamique de la façon dont les correcteurs améliorent le processus de repliement du CFTR.

Une protéine problématique

Ce n’est qu’il y a environ deux décennies que des traitements efficaces contre la fibrose kystique sont devenus disponibles. Avant cela, les people vivaient rarement au-delà de 30 ans. Beaucoup vivent maintenant bien dans la cinquantaine.

Les scientifiques ont assez bien compris les contours de la maladie. Au cœur de cette maladie génétique se trouve le CFTR. En crachant des ions chlorure.

Si la protéine ne se replie pas correctement, elle se décompose à l’intérieur de la cellule et n’atteint jamais la area. En conséquence, le mucus s’accumule et durcit, ce qui rend la respiration et la digestion difficiles. provoquant des bacterial infections fréquentes. Les maladies pulmonaires, les problèmes gastro-intestinaux et les bacterial infections sont donc des symptômes courants de la fibrose kystique, ainsi que la malnutrition, les maladies rénales et l’infertilité.

Même chez les personnes en bonne santé, le CFTR est sujet au mauvais repliement et peut se dégrader avant de pouvoir faire son travail (bien qu’il reste suffisamment de protéines pour maintenir le corps en bonne santé). Les mutations de la fibrose kystique exacerbent le problème.

“Lorsque les people présentent une mutation du gène CFTR, peu ou pas de protéine atteint la floor de la cellule, ou les protéines qui atteignent la area fonctionnent de manière inefficace”, explique Chen.

Se nicher dans des encoches

Les chercheurs savent depuis longtemps que le dysfonctionnement du CFTR est à l’origine de la mucoviscidose. Mais aucun traitement ne semblait être à venir jusqu’à ce qu’un energy massif de dépistage aboutisse à deux lessons de médicaments qui, fortuitement, permettaient de gérer les symptômes de la maladie.

Au départ, il n’était pas clair comment l’un ou l’autre des médicaments fonctionnait, même si les deux étaient indéniablement efficaces. En 2019, le laboratoire de Chen a finalement décrit le mécanisme par lequel la première classe de médicaments, connus sous le nom de potentialisateurs, ouvre le canal CFTR, garantissant que toutes les protéines parviennent à atteindre la area cellulaire peuvent exporter efficacement le chlorure et attirer l’eau.

Mais le fonctionnement du deuxième form de médicament, connu sous le nom de correcteurs, a laissé les chercheurs se gratter la tête. Certains soupçonnaient que les correcteurs aidaient d’une manière ou d’une autre les protéines à se replier correctement en leading lieu, en veillant à ce qu’elles atteignent la floor de la cellule. “Mais comment cette petite molécule a aidé le CFTR à se replier était complètement inconnue”, dit Chen. “Il y avait toutes sortes de théories.”

Chen et Fiedorczuk ont ​​maintenant résolu ce puzzle, avec l’aide de la cryo-microscopie électronique. Des milliers d’instantanés du médicament en action ont démontré que les correcteurs stabilisent le CFTR dans ses premiers stades de biogenèse, se nichant dans une encoche à l’intérieur de la protéine et la maintenant en location. Cela l’empêche de se dégrader prématurément, ce qui lui laisse le temps de terminer le pliage.

Les résultats pourraient avoir de vastes implications, permettant le développement de nouveaux médicaments pour un éventail de maladies liées au repliement incorrect des protéines.

“CFTR n’est pas la seule protéine qui se replie de manière incorrecte”, explique Chen. “Des centaines de maladies sont causées par des protéines qui ne parviennent pas à former la composition 3D correcte. Nous avons maintenant un moyen d’identifier les molécules qui peuvent être utilisées pour traiter ces maladies.”