Un nouvel inhibiteur pharmacologique peut intervenir dans un mécanisme central de mort cellulaire responsable de la mort des motoneurones et donc critical pour la development de la maladie des motoneurones, la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Une équipe de recherche dirigée par le professeur Hilmar Bading, neurobiologiste à l'université de Heidelberg, a examiné une molécule neuroprotectrice appartenant à une nouvelle classe de médicaments. Il est able d'inhiber les interactions de certaines protéines et a été testé avec succès dans un modèle murin de SLA et dans des organoïdes cérébraux de people atteints de SLA. « Sur le lengthy chemin menant à un traitement efficace pour les clients atteints de SLA, ces résultats de la recherche fondamentale pourraient représenter un pas en avant significatif », déclare le professeur Bading.
La SLA est une maladie dégénérative du système nerveux qui touche particulièrement et qui est nocive pour les motoneurones. À mesure que la maladie progresse, les cellules nerveuses qui contrôlent les mouvements musculaires volontaires meurent. Cela entraîne une fonte progressive des muscle mass responsables du mouvement et de la parole, mais aussi de l’alimentation et de la respiration. À ce jour, explique le professeur Bading, il n'existe aucun traitement médicamenteux efficace pour les people atteints de SLA, qui décèdent dans la plupart des cas dans les deux à cinq ans suivant le diagnostic.
La molécule FP802 utilisée par les scientifiques de Heidelberg dans l'étude appartient à une nouvelle classe pharmacologique de médicaments. Il s'agit de « inhibiteurs d'interface TwinF » découverts par le professeur Bading et son équipe du Centre interdisciplinaire de neurosciences (IZN) de l'Université de Heidelberg. Ces inhibiteurs perturbent les interactions physiques de deux protéines de canaux ioniques, appelées récepteur NMDA et TRPM4, qui, grâce à une poche protéique nommée « TwinF » par les scientifiques de Heidelberg, forment un complexe protéine-protéine.
Les récepteurs NMDA se trouvent à la surface area des cellules nerveuses et sont présents à la fois dans les synapses, les details de speak to entre les cellules nerveuses, et à l'extérieur de ces details de get in touch with. Ils sont activés par une substance messagère biochimique, le neurotransmetteur glutamate. La stimulation des récepteurs synaptiques NMDA dans le cerveau contribue aux processus d’apprentissage et de mémoire, ainsi qu’à la defense des cellules nerveuses. Cependant, en dehors des synapses, l’activation de ces récepteurs entraîne une détérioration des cellules nerveuses et leur mort. L’équipe autour d’Hilmar Bading en a étudié les raisons dans une étude antérieure. Ils ont découvert que TRPM4 confère des propriétés toxiques aux récepteurs extrasynaptiques NMDA du cerveau. Ensemble, ces deux protéines forment un « complexe de la mort » qui joue également un rôle dans la SLA.
La molécule neuroprotectrice FP802 se lie à la poche protéique TwinF de TRPM4, bloque les zones de speak to des protéines en conversation et perturbe ainsi le complexe deadly des récepteurs NMDA et de TRPM4. Les scientifiques de Heidelberg ont étudié ce nouveau principe médicamenteux en utilisant un modèle de souris SLA ainsi que des organoïdes cérébraux de sufferers SLA. « Grâce à ce tout nouveau notion thérapeutique dans la lutte contre les maladies neurodégénératives, nous avons pu obtenir des résultats remarquables », déclare le professeur Bading. Le scientifique explique qu'il était achievable de prévenir la mort cellulaire et donc la perte des motoneurones spinaux des souris en leur administrant ce neuroprotecteur. Ce traitement a amélioré leurs capacités motrices, atténué la development de la maladie et prolongé la durée de vie des animaux.
« La découverte de cette nouvelle classe pharmacologique de médicaments ouvre une voie prometteuse dans la lutte contre la SLA. Un objectif à lengthy terme est de développer des inhibiteurs de l'interface TwinF destinés à être utilisés chez les sufferers », explique Hilmar Bading. En étroite collaboration avec la startup Fundamental Pharma, une émanation biotechnologique du département de neurobiologie de l'IZN, la molécule FP802 sera optimisée pour une utilisation chez l'homme dans les années à venir et son efficacité sera testée dans le cadre d'essais cliniques. Le Dr Jing Yan, qui a participé à la dernière étude, a récemment rejoint Fundamental Pharma afin d'accélérer le développement du FP802.
La recherche a été financée par la Fondation allemande pour la recherche, le Conseil européen de la recherche et la Fondation Alexander von Humboldt.
- Un inhibiteur pharmaceutique a été découvert pour protéger les cellules nerveuses dans la maladie SLA.
- La molécule FP802, appartenant à une nouvelle classe de médicaments, a réussi à inhiber les interactions de certaines protéines responsables de la mort des motoneurones.
- Ce traitement a permis de prévenir la mort cellulaire chez les souris atteintes de SLA et d'améliorer leurs capacités motrices. Des essais cliniques seront menés pour optimiser ce principe thérapeutique.
