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Comment l'interleukine-22 dérivée des lymphocytes T favorise la défense antibactérienne des cryptes coliques

Les cellules épithéliales intestinales tapissent la paroi interne de l’intestin, créant une barrière contre les bactéries dangereuses comme les E. coli entéropathogènes qui cherchent à se fixer et à effacer cette barrière, provoquant la diarrhée. Ces brokers pathogènes présentent des risques importants pour la santé humaine et provoquent la mort de nourrissons dans les pays en développement.

Dans une étude publiée dans la revue Immunity, Carlene L. Zindl, Ph.D. et Casey T. Weaver, MD.

“Dans cette étude, nous définissons un rôle non redondant pour les cellules T productrices d’interleukine-22 dans la défense antibactérienne des cryptes du côlon”, a déclaré Weaver. ou ILC, et des cellules T CD4. il n’a pas été clair quelles fonctions sont uniques à chaque populace de cellules immunitaires.”

L’étude a utilisé des souris atteintes d’une infection bactérienne du côlon par Citrobacter rodentium, qui modélise la maladie humaine causée par E. coli entéropathogène et entérohémorragique. Les côlons des souris et des humains ont des cellules épithéliales intestinales de surface, ou IEC de surface area. Les cryptes coliques sont les nombreuses minuscules indentations dans le côlon qui ont la forme de tubes à essai à paroi épaisse au fond de chaque crypte se trouvent des cellules souches qui donnent naissance à tous les nouveaux sous-ensembles IEC.

Chaque crypte n’a qu’environ 75 à 110 cellules de profondeur et 23 cellules de circonférence, et le côlon humain compte environ 9 950 000 cryptes. Les IEC de crypte bordent chaque crypte.

L’interleukine-22, ou IL-22, est une protéine de signalisation des cytokines produite par les cellules pour initier une réponse immunitaire. afin qu’ils puissent dire quelles cellules produisent l’IL-22. Ils ont également pu cibler une déficience en IL-22 sur différentes populations de cellules immunitaires, pour connaître l’effet de cette perte de manufacturing d’IL-22 dans un sous-ensemble de cellules sur la development des bacterial infections à C. rodentium.

Les chercheurs ont découvert que le sous-ensemble ILC3 de cellules immunitaires innées était les cellules dominantes positives à l’IL-22 à l’état d’équilibre, avant toute infection. Au cours de l’infection précoce par C. rodentium, jours 3 à 6, les ILC3 ont produit la as well as grande quantité d’IL-22. Au cours de l’infection tardive, jours 7 à 14, les lymphocytes T avaient augmenté de 50 fois en nombre et étaient les principaux producteurs d’IL-22. De plus, les deux types de cellules avaient des niches microanatomiques distinctes – les ILC3 étaient confinées à de petits follicules lymphoïdes isolés, à une certaine length des cryptes, et leur nombre n’augmentait pas pendant l’infection. in addition près des CEI que des ILC3.

En supprimant la creation d’IL-22 dans les deux ou l’un des forms de cellules immunitaires, les chercheurs ont pu discerner leurs rôles particuliers – à la fois en visualisant l’infection chez des souris vivantes à l’aide d’une souche bioluminescente de C. rodentium et en examinant quels IEC étaient activés par IL-22.

Chez les souris dont le système immunitaire était intact, une certaine croissance de C. rodentium dans le côlon a été observée aux jours 3 à 7  mais les souris ont survécu à l’infection. Chez les souris sans creation d’IL-22 par les ILC3 et les cellules T, une forte infection à C. rodentium a été observée aux jours 3 à 7, et toutes les souris ont ensuite succombé à l’infection.

Les souris qui n’avaient pas de manufacturing d’IL-22 par les ILC3, mais qui maintenaient toujours la output d’IL-22 dans les cellules T. vraisemblablement sauvés par la manufacturing ultérieure d’IL-22 à partir des cellules T. Les souris avec une perte de production d’IL-22 uniquement dans les cellules T ont commencé à succomber à l’infection plus tard que les deux autres souches de souris, et elles ont montré une survie de 60 %.

“Ces données établissent que l’IL-22 dérivé de cellules innées agit pour limiter la colonisation de C. rodentium au cours de la section précoce de l’infection”, a déclaré Weaver, président Wyatt et Susan Haskell d’excellence médicale en pathologie.”

L’examen microscopique des sections du côlon a montré que les souris dont le système immunitaire était intact présentaient une fixation bactérienne aux CEI de surface aux jours 4 à 9, mais aucune croissance bactérienne à l’intérieur des cryptes. Chez les souris sans output d’IL-22 par toutes les cellules immunitaires ou par les lymphocytes T uniquement, une forte infection a été observée à l’intérieur de la lumière de la crypte et C. rodentium était attaché aux CEI de la crypte au jour 9.

Lorsque l’IL-22 produite par les cellules immunitaires se lie aux CEI, elle energetic la voie de signalisation STAT3 dans les cellules cibles, qui à son tour lively ou réprime des gènes spécifiques dans les cellules cibles.

L’examen microscopique de coupes de côlon colorées pour l’activation de STAT3 a montré que, malgré leur rôle essentiel dans la limitation de la colonisation bactérienne au début de l’infection bactérienne entéropathogène, les ILC3 n’induisaient qu’une signalisation STAT3 faible et que la signalisation était limitée aux CEI de surface area. En revanche, les lymphocytes T ont contribué à la défense de la barrière du côlon en délivrant de l’IL-22 aux CEI de crypte et aux CEI de surface area au fur et à mesure de la development de l’infection, induisant une signalisation STAT3 robuste et soutenue dans les deux populations de CEI. “Nos données déterminent que l’immunité des lymphocytes T” spécialisée “est nécessaire pour la security des cryptes du côlon lors d’une an infection à C. rodentium”, a déclaré Zindl. contrairement aux ILC3, à migrer vers l’épithélium de la crypte et à entrer en get in touch with direct avec les CEI by using des interactions peptide-MHC et/ou des molécules d’adhésion de surface.”

Zindl est un scientifique UAB I et le chercheur principal de l’étude.

Les changements d’expression génique résultants dans les CEI comprenaient une expression accrue des ARN messagers pour les peptides antimicrobiens, les chimiokines recrutant des neutrophiles et les enzymes qui altéraient les mucines protectrices produites par les cellules caliciformes du côlon et les entérocytes. Tous ces éléments aident à combattre une an infection bactérienne. En revanche, les gènes pro-inflammatoires induits par l’interféron gamma ont été réprimés. “Ces données révèlent un double rôle de l’IL-22 dérivé des cellules T”, a déclaré Zindl, “à la fois dans la promotion de la défense antibactérienne des cryptes et dans la limitation des dommages tissulaires causés par l’IEC incontrôlée et l’activation des cellules immunitaires”.

“Nos résultats démontrent des différences spatio-temporelles dans la production et l’action de l’IL-22 par les ILC et les cellules T pendant l’infection”, a déclaré Weaver, “et ils révèlent un rôle indispensable pour les cellules T productrices d’IL-22 dans la security des cryptes intestinales. “