Des chercheurs de l’École de médecine de l’Université Tufts ont découvert un mécanisme moléculaire qui provoque un « embouteillage » d’enzymes voyageant de haut en bas des axones neuronaux, conduisant à l’accumulation de bêta amyloïde – une caractéristique clé et une bring about de la maladie d’Alzheimer. L’enzyme, BACE1, est sauvegardée, provoquant l’obstruction et le gonflement des axones en raison de la production accrue de la protéine amyloïde toxique.




L’étude, publiée aujourd’hui dans Science Translational Drugs, rapporte qu’une mutation humaine moreover fréquente chez les sufferers afro-américains atteints de la maladie d’Alzheimer tardive déclenche un embouteillage de BACE1 dans les axones. L’identification de cette mutation est une étape clé dans la compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents de la maladie et fournit une stratégie achievable pour un diagnostic précoce et des traitements ciblés.

Un lien génétique avec des événements moléculaires qui précèdent les symptômes de la maladie d'Alzheimer

« Chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, l’apparition des symptômes survient environ 20 ans après que les premiers changements commencent à se développer dans le cerveau, ce qui rend l’intervention thérapeutique extrêmement difficile », a déclaré Giuseppina Tesco, professeur de neurosciences à la Tufts University School of Drugs et senior et correspondant auteur de l’étude. « Nous voulions donc identifier les mécanismes conduisant au gonflement des axones pendant la stage pré-symptomatique de la maladie d’Alzheimer, ce qui pourrait à son tour fournir un moyen de détecter précocement la maladie et éventuellement de la traiter additionally efficacement. »


Les chercheurs de Tufts ont déjà identifié un gène, Gga3, qui aide à réguler le trafic de BACE1, ou enzyme 1 de clivage de l’APP du internet site bêta, le very long de l’axone. Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont constaté que lorsque le gène Gga3 est muté ou absent chez la souris, leur cerveau présente le même embouteillage distinctif de BACE1 dans les axones gonflés que l’on trouve dans le cerveau put up-mortem des clients atteints de la maladie d’Alzheimer au stade précoce. Les chercheurs ont découvert qu’en perturbant le gène Gga3, le trafic de BACE1 et d’autres protéines le prolonged de l’axone est ralenti ou arrêté. Ils ont également noté qu’un Gga3 muté ou manquant conduit à une accumulation sévère de BACE1 dans l’axone, ce qui entraîne des gonflements axonaux à la fois dans les neurones en society et dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer avant le dépôt amyloïde.

Dans plusieurs essais cliniques, les inhibiteurs de BACE administrés à des people atteints de la maladie avancée qui avaient déjà une accumulation significative de protéine bêta amyloïde et des lésions neuronales ont échoué. Les chercheurs ont demandé si l’application des inhibiteurs aux premiers stades de la maladie pourrait être as well as efficace. Ils ont constaté que les inhibiteurs empêchaient le gonflement des axones chez la souris et amélioraient même le flux bidirectionnel de BACE1. Leurs résultats suggèrent qu’une software furthermore précoce des inhibiteurs de BACE1 pourrait être additionally efficace pour ralentir l’accumulation de la protéine bêta amyloïde.

En utilisant des ensembles de données de l’Institut nationwide de la santé mentale des Countrywide Institutes of Health and fitness et de l’Initiative de neuroimagerie de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont découvert que les mutations dans Gga3 étaient furthermore courantes chez les Afro-Américains diagnostiqués avec la maladie d’Alzheimer que les autres populations. Bien que la taille de l’échantillon était petite, les chercheurs estiment que cette découverte peut fournir un cas pour l’identification des interventions et des traitements à un stade précoce pour ce groupe de clients.

« Notre étude fournit une explication moléculaire attainable de la prévalence de l’axonopathie au cours des premiers stades de la maladie d’Alzheimer, avant la formation de plaques amyloïdes », a déclaré Tesco. « La mutation nous a permis de déterminer que les altérations axonales peuvent être causées par l’accumulation de BACE1. Désormais, un domaine d’intérêt pourrait être l’inhibition de BACE1 pour éviter des dommages axonaux précoces et peut-être que cela pourrait également ralentir le développement de plaques amyloïdes menant à la maladie. »

Les chercheurs notent que la présence de la chaîne légère de neurofilament (NfL) dans le plasma sanguin est un marqueur des dommages axonaux, et pourrait être utilisée pour identifier le meilleur second pour l’utilisation des inhibiteurs de BACE pour prévenir ou ralentir la development de la maladie d’Alzheimer au cours de sa pré -étapes symptomatiques.

Le leading auteur de l’étude est Selene Lomoio du laboratoire Tesco de l’école de médecine de l’Université Tufts. D’autres auteurs de l’étude proviennent de la Tufts College Faculty of Drugs, du MassGeneral Institute for Neurodegenerative Condition et de Merck & Co.

Ce travail a été soutenu par des prix du Countrywide Institute on Getting older (RF1AG057148) des Nationwide Institutes of Wellness, du Heal Alzheimer’s Fund et d’une bourse de recherche de la BrightFocus Basis Alzheimer’s Disorder Investigate. Le contenu relève uniquement de la responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les views officielles des bailleurs de fonds. Pour la divulgation des conflits d’intérêts