Les coups violents ou les secousses à la tête peuvent causer des lésions cérébrales traumatiques (TCC), et il y a actuellement approximativement cinq thousands and thousands de personnes aux États-Unis qui vivent avec une forme de déficience chronique après avoir souffert d’un TCC. Même sous une forme bénigne, le TBI peut entraîner une détérioration des cellules nerveuses à vie associée à un substantial éventail d’affections neuropsychiatriques. Malheureusement, il n’existe aucun médicament pour protéger les cellules nerveuses après une blessure. Derrière le vieillissement et la génétique, le TBI est la troisième cause de la maladie d’Alzheimer (MA), mais le lien entre ces deux conditions n’est pas compris.



Dans une nouvelle étude, publiée en ligne aujourd’hui dans Mobile, les chercheurs ont découvert un nouveau moyen d’empêcher les cellules nerveuses du cerveau de se détériorer après une blessure, qui a également révélé un lien mécaniste potentiel entre le TBI et la MA. Leur découverte a également produit un nouveau biomarqueur sanguin de la dégénérescence des cellules nerveuses après une blessure, ce qui est significant automobile il existe un besoin urgent de biomarqueurs sanguins fondés sur des mécanismes capables de diagnostiquer le TBI et de déterminer sa gravité.

Avant cette étude, il avait déjà été rapporté qu’une petite protéine dans les cellules nerveuses, appelée tau, était modifiée par un processus chimique appelé acétylation dans le cerveau write-up-mortem de individuals atteints de MA. Mais remark cette modification s’est produite, ainsi que son rôle dans le processus de la maladie, n’a pas été compris.



« Normalement, tau fonctionne dans les cellules nerveuses pour maintenir la construction appropriée de l’axone, qui est l’extension des cellules nerveuses nécessaire pour que les cellules nerveuses communiquent entre elles », a déclaré Andrew A. Pieper, MD, PhD, auteur principal de l’étude, Chercheur du Harrington Discovery Institute (HDI) et directeur du HDI Neurotherapeutics Center dans les hôpitaux universitaires (UH), Chaire Morley-Mather en neuropsychiatrie à l’UH, directeur du Translational Therapeutics Core du Cleveland Alzheimer’s Ailment Study Centre, et VA Geriatric Exploration, Academic et chercheur en soins cliniques (GRECC). « Compte tenu de la relation entre la MA et le TBI, nous nous sommes demandé si un taux de tau acétylé élevé (ac-tau) pouvait également se produire dans le TBI, et si tel était le cas, si cela pourrait fournir une plate-forme expérimentale pour étudier son rôle potentiel dans la détérioration des cellules nerveuses. »

Lien mécanistique potentiel démontré entre les lésions cérébrales traumatiques et la maladie d'Alzheimer

Le laboratoire du Dr Pieper a découvert que l’ac-tau augmentait rapidement dans de multiples formes de TBI chez la souris et le rat, et persistait de façon chronique lorsque la dégénérescence des cellules nerveuses n’était pas traitée. Ils ont également montré que l’augmentation de l’ac-tau dans le cerveau humain de la MA était encore exacerbée lorsque le affected individual de la MA avait également des antécédents de TBI.

« Nos recherches ont montré qu’après l’augmentation de l’ac-tau, une composition spécifique à la jonction du corps de la cellule nerveuse et de son axone, appelée segment original de l’axone, se décompose », a expliqué Min-Kyoo Shin, PhD, co-premier auteur du étude. « En conséquence, tau n’est in addition séquestré de manière appropriée dans les axones. Cela conduit à une dégénérescence axonale, suivie d’une altération neurologique. »

L’équipe a testé des interventions thérapeutiques après TBI à chacun des trois details nodaux de la nouvelle voie de signalisation qu’ils ont identifiée comme conduisant à une augmentation de l’ac-tau des cellules nerveuses après une blessure. En utilisant des médicaments connus ou des médicaments expérimentaux, ils ont vu que les trois details offraient une opportunité thérapeutique efficace.

De manière frappante, ils ont constaté que deux médicaments approuvés par la Food and drug administration de la classe des AINS (médicaments anti-inflammatoires couramment utilisés comme analgésiques), le salsalate et le diflunisal, étaient puissamment neuroprotecteurs après un TBI chez la souris. Par rapport à tous les autres AINS et distincts de leurs propriétés anti-inflammatoires, ces deux médicaments inhibent l’enzyme acétyltransférase dans les cellules nerveuses qui ajoute le groupe acétyle à la protéine tau après une lésion cérébrale.

Ensuite, ils ont examiné plus de sept hundreds of thousands de dossiers de clients et ont appris que l’utilisation du salsalate ou du diflunisal était associée à une diminution de l’incidence de la MA et du TBI diagnostiqué cliniquement, par rapport à l’utilisation de l’aspirine chez d’autres individuals pendant la même période. L’effet protecteur était plus fort dans le diflunisal et le salsalate, ce qui est en corrélation avec la puissance supérieure du diflunisal dans l’inhibition de l’enzyme acétyltransférase, par rapport au salsalate. L’aspirine AINS a été utilisée comme groupe de comparaison automobile elle n’inhibe pas l’acétyltransférase.

Enfin, comme la protéine tau se diffuse librement du cerveau dans le sang, les chercheurs ont examiné si l’ac-tau pouvait également être élevée dans le sang après un TBI. Chez les souris, ils ont constaté que les taux sanguins d’ac-tau correspondent étroitement aux niveaux cérébraux et que les taux sanguins reviennent à la normale lorsque les souris sont traitées avec des agents thérapeutiques qui abaissent l’ac-tau cérébrale et protègent ainsi les cellules nerveuses. Surtout, ils ont également constaté que l’ac-tau était significativement augmentée dans le sang des sufferers TBI humains.

« Ce travail a un sure nombre d’implications cliniques potentielles », a expliqué Edwin Vázquez-Rosa, PhD, co-premier auteur de l’étude. « Premièrement, il montre que les médicaments salsalate et diflunisal fournissent une activité neuroprotectrice non identifiée auparavant par ce nouveau mécanisme, et qu’au cours de la prescription de ces médicaments pour des indications traditionnelles, les patients semblent également être relativement protégés contre le développement de maladies neurodégénératives. En conséquence, ces médicaments peut également aider à protéger les individuals TBI contre le développement de la MA. Enfin, nos travaux fournissent un nouveau biomarqueur sanguin de la neurodégénérescence dans le cerveau après un TBI qui pourrait être exploité pour mettre en scène la gravité et la progression de la détérioration des cellules nerveuses après une blessure.  » Bonomo, MD, chef de cabinet associé au système de santé VA Northeast Ohio et professeur à la Circumstance Western Reserve College of Medicine a ajouté : « Beaucoup de nos individuals souffrent de TBI ou de MA. Ces découvertes importantes auront un effect considérable sur le extensive terme. influence sur notre inhabitants de vétérans.  »

Les prochaines étapes de la recherche impliquent une enquête as well as approfondie sur l’applicabilité de l’ac-tau en tant que biomarqueur dans les maladies neurodégénératives et l’utilité potentielle du diflunisal ou du salsalate en tant que médicaments neuroprotecteurs pour les personnes, ainsi qu’une étude in addition approfondie des mécanismes par lesquels l’ac-tau provoque le nerf détérioration des cellules.