Dans une percée de la recherche, une équipe de chercheurs du Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapour) de l’Université nationale de Singapour a développé un logiciel qui peut aider à révéler les relations entre les modifications de l’ARN et le développement de maladies et de problems.



Dirigés par le professeur Daniel Tenen et le Dr Henry Yang, les scientifiques ont conçu ModTect, un nouveau logiciel informatique capable d’identifier les modifications de l’ARN à l’aide de données de séquençage préexistantes challenges d’études de cohorte cliniques. Avec ModTect, l’équipe a réalisé sa propre nouvelle étude sur le cancer couvrant 33 types de cancer différents. Ils ont trouvé des associations entre ces modifications de l’ARN et les différents résultats de survie des patients atteints de cancer.

« Ce travail est l’une des rares études démontrant l’association de la modification de l’ARNm avec le développement du cancer. Nous montrons que l’épitranscriptome était dérégulé chez les people pour plusieurs types de cancer et était en outre associé à la development du cancer et aux résultats de survie », a expliqué le Dr Henry Yang, associé de recherche. Professeur du CSI Singapour.



 » Au cours de la dernière décennie, la capacité de séquencer le génome humain a transformé l’étude des processus normaux et des maladies telles que le most cancers. Nous prévoyons que des études comme celle-ci, menant éventuellement au séquençage complet de l’ARN et à la détection de modifications directement dans l’ARN, permettront également ont un effect majeur sur la caractérisation de la maladie et conduisent à de nouvelles approches thérapeutiques « , a commenté le professeur Tenen, chercheur principal principal du CSI Singapour.

La percée de l’équipe a été publiée dans la revue scientifique Science Advancements le 4 août 2021.

Que sont les modifications d’ARN ?

Alors que la plupart des gens connaissent l’ADN, l’ARN joue tout autant un rôle very important dans les fonctions cellulaires du corps humain. Contrairement à l’ADN, qui a la construction en double hélice que la plupart des gens connaissent, l’ARN est une famille de molécules simple brin qui remplissent divers rôles biologiques essentiels.

Par exemple, l’ARN messager (ARNm) transmet des informations génétiques qui dirigent la creation de différentes protéines. Imaginez l’ADN comme une vaste bibliothèque remplie de livres contenant des guidance sur la fabrication de différentes protéines. Chaque lettre des séquences de mots qui composent le contenu des livres est appelée nucléotides, qui sont de petites molécules utilisées pour stocker des informations génétiques. Pour s’assurer que ces guidelines sont suivies, l’ARNm fait des copies des livres et les transporte du noyau d’une cellule, où l’ADN est stocké, aux ribosomes. Ces ribosomes sont les  » usines  » où sont synthétisées les protéines. Sans ARN, les précieuses recommendations génétiques stockées dans nos cellules ne seraient jamais utilisées.

D’autres kinds d’ARN remplissent d’autres fonctions importantes. Certains aident à catalyser les réactions biochimiques, tout comme les enzymes, tandis que d’autres régulent l’expression des gènes.

De petites modifications chimiques de l’ARN peuvent parfois se produire et altérer la fonction et la stabilité des molécules. L’étude de ces modifications et de leurs effets est appelée  » épitranscriptomique « . La recherche dans le passé a suggéré un lien entre le développement de maladies comme la maladie d’Alzheimer et le most cancers avec certaines modifications de l’ARN. Cependant, malgré de multiples tentatives pour étudier ces associations in addition en détail, l’étude des épitranscriptomes s’est avérée difficile jusqu’à cette percée par les scientifiques du CSI Singapour.

Dans les grandes cohortes de patients, la collecte et le traitement des échantillons de sufferers sont difficiles. La détection des modifications de l’ARN implique souvent des processus techniquement complexes, tels que le traitement des échantillons avec des produits chimiques difficiles d’accès. Ces techniques nécessitent souvent également l’utilisation de grandes quantités d’échantillons difficiles à obtenir pour des conditions moreover rares. Pour cette raison, les scientifiques ont été limités dans leur capacité à établir des relations entre des modifications spécifiques de l’ARN et diverses maladies humaines.

Le logiciel facilite l’épitranscriptomique

Le logiciel créé par l’équipe de CSI Singapour utilise des séquences d’ARN disponibles à partir d’autres grandes études de cohorte cliniques. Pour détecter des modifications dans ces séquences d’ARN, ModTect recherche des signaux de mésappariement et des signaux de délétion. Des signaux de non-concordance surviennent lorsque les enzymes expérimentales utilisées par les scientifiques pour reconvertir l’ARN en ADN incorporent des nucléotides aléatoires pendant le séquençage. Les signaux de suppression, en revanche, surviennent lorsque les enzymes sautent parfois une partie de la séquence. Ensemble, ces signaux sont appelés  » signaux de mauvaise incorporation « .

Contrairement à d’autres modèles, ModTect ne nécessite pas de foundation de données de profils de signaux de mésincorporation correspondant à différents varieties de modifications d’ARN pour les identifier ou les classer. ModTect peut même identifier de nouveaux profils de signaux qui diffèrent considérablement de ce qui a été enregistré précédemment.

En appliquant le logiciel à environ 11 000 ensembles de données de séquençage d’ARN de individuals cancéreux, l’équipe du CSI Singapour a pu se lancer dans une nouvelle étude qui a étudié les associations entre les modifications de l’ARN et les résultats cliniques chez les clients. ModTect a pu utiliser ces grands ensembles de données et les traiter avec un filtrage statistique robuste. Il a révélé que certains kinds d’épitranscriptome étaient associés à la development du cancer et aux résultats de survie chez les sufferers. Cette découverte a mis en évidence l’utilisation potentielle des modifications de l’ARN en tant que biomarqueurs – des molécules pouvant être utilisées pour tester des maladies.

Percer le mystère des différences de séquences qui échappent à la détection

Comme exploré précédemment, la transmission de l’information génétique de l’ADN dans le noyau d’une cellule aux molécules d’ARN qui la transportent vers les ribosomes d’une cellule est un processus critique. Cependant, ce processus de transmission n’est pas parfait et conduit à des différences dans les séquences ARN-ADN. Les internet sites de ces discordances ont été largement documentés. Cependant, il n’est pas clair si ces observations sont causées par des modifications de l’ARNm et pourquoi ces sites ont échappé à la détection par le séquençage de Sanger (l’une des méthodes les plus populaires de séquençage de l’ADN).

Le groupe du CSI Singapour a découvert une explication potentielle pour laquelle ces signaux de modification d’ARN ont échappé à la détection au fil des ans. Ils ont expliqué comment certains épitranscriptomes entravent l’utilisation de la transcriptase inverse (RT) regular, l’enzyme utilisée pour convertir l’ARN en ADN. Cette enzyme est utilisée par les scientifiques dans le séquençage du génome et son utilisation est l’une des étapes les as well as critiques pour le succès expérimental. Par conséquent, les ARN qui présentaient ces modifications gênantes étaient sous-représentés dans les methods de séquençage de Sanger.

Pour lutter contre cela, l’équipe a utilisé des enzymes RT nouvellement développées, connues pour leur capacité à contourner les effets de ces web pages de modification. Cela leur a permis d’observer des épitranscriptomes qui étaient à l’origine indétectables avec le séquençage de Sanger.

La self-discipline de l’épitranscriptomique est encore un domaine émergent et en développement rapide avec approximativement 170 modifications d’ARN détectées à ce jour. En exploitant ModTect, le professeur Tenen et son équipe ont pu fournir de nouvelles informations sur les relations entre les maladies humaines – comme le most cancers – et ces modifications de l’ARN. Le logiciel sera obtainable au general public sur Github pour que d’autres scientifiques puissent l’utiliser.

L’équipe espère que leur contribution aidera à poursuivre les recherches qui établissent toute relation causale ou mécaniste potentielle entre les modifications de l’ARN et la development de tumeurs.