Hervé Henry
Des chercheurs de l’Université du Michigan ont découvert que le même mécanisme cellulaire impliqué dans une forme de mucoviscidose est également impliqué dans une forme d’une maladie scarce appelée cystinose.
Le mécanisme nettoie les protéines mutées. Dans la cystinose, une maladie génétique, cela permet aux cristaux de cystine de s’accumuler dans la cellule. Cela perturbe les cellules, puis les tissus et finalement les organes, en particulier les reins et les yeux.
Le problème commence lorsque le lysosome, un organite de la cellule, est incapable de faire son travail. Souvent appelé centre de recyclage de la cellule, le lysosome absorbe les déchets cellulaires, les décompose en blocs de building cellulaires réutilisables, puis transporte ces matériaux dans la cellule.
Mais lorsque la protéine qui transporte l’un des acides aminés recyclés dans la cellule mute et échoue, un mécanisme cellulaire nettoie la protéine défectueuse, permettant à l’acide aminé, ou cystine, de s’accumuler dans le lysosome.
“Si la cystinose n’est pas traitée à un âge précoce, certains des effets sont irréversibles et pourraient inclure des difficulties de la croissance, une insuffisance rénale et des problèmes neurologiques”, a déclaré Varsha Venkatarangan, étudiante diplômée au département de biologie moléculaire, cellulaire et développementale de l’UM et auteur principal. de l’étude. “En règle générale, les symptômes de la maladie sont traités plutôt que le problème à la racine. Nous nous demandons donc quel pourrait être le mécanisme cellulaire feasible de cette maladie.”
Venkatarangan a travaillé avec des fibroblastes, des cellules de tissus cutanés provenant de sufferers atteints de la maladie. À l’aide de ces cellules, elle a déterminé que ce mécanisme pathologique appelé dégradation associée au réticulum endoplasmique, ou ERAD, dégrade une edition mutée du transporteur de cystine du lysosome.
ERAD est le même mécanisme derrière d’autres maladies telles qu’une forme majeure de mucoviscidose. Et comme ce mécanisme a été identifié, les chercheurs ont pu montrer que des molécules médicamenteuses précédemment identifiées étaient capables d’aider la protéine transporteuse à rester steady. Leurs découvertes sont maintenant publiées dans le tourillon de l’investigation clinique.
“Cette molécule médicamenteuse est un petit produit chimique qui peut d’une manière ou d’une autre aider au repliement des protéines du mutant et le protéger contre la dégradation”, a déclaré Ming Li, professeur au MCDB. “Ce chaperon chimique l’aide à atteindre la bonne formation pour qu’il puisse être fonctionnel.”
Le laboratoire, dirigé par Li, s’est intéressé à la protéine transportant la cystine et a voulu comprendre remark les mutations du gène transporteur provoquaient la cystinose. Ils ont minutieusement collecté près de 40 mutations responsables de la cystinose et étudié la stabilité de leurs protéines. Les chercheurs ont identifié une mutation frappante qui avait une demi-vie très courte par rapport à la forme non mutée de la protéine.
“Nous étions intéressés par le fait que ce mutant de la maladie se dégradait si rapidement, par quel mécanisme potentiel il se dégradait et par la machinerie impliquée”, a déclaré Venkatarangan.
Venkatarangan a donc effectué de nombreux assessments génétiques et chimiques pour inhiber différents mécanismes de dégradation des protéines de la cellule, précisant ainsi le mécanisme cellulaire impliqué dans la maladie. Elle a déterminé que le mécanisme était ERAD, une voie cellulaire située dans le réticulum endoplasmique de la cellule. Le réticulum endoplasmique de la cellule est un réseau de minuscules tubes et feuilles qui aident à transporter les protéines de la cellule vers leur destination. ERAD cible les protéines mal repliées et les marque pour leur dégradation.
Et comme il s’agit d’un mécanisme pathologique bien connu, impliqué dans la mucoviscidose, des molécules médicamenteuses ont déjà été identifiées pour contourner le mécanisme ERAD et prolonger la durée de vie de la protéine. Ces molécules médicamenteuses, a déclaré Li, sont appelées chaperons chimiques et aident la protéine à atteindre la bonne formation afin qu’elle puisse être fonctionnelle.
“Ce petit chaperon chimique peut d’une manière ou d’une autre – nous ne connaissons pas le mécanisme precise – se lier à notre mutant et protéger la protéine de la dégradation”, a déclaré Li.
Les chercheurs ont pu stabiliser la protéine et déterminer qu’elle se trouvait au bon endroit où elle pourrait fonctionner pour transporter les acides aminés hors du lysosome, mais ils devaient ensuite déterminer si le transporteur était toujours fonctionnel. En effectuant un examination en collaboration avec l’UCSD, les chercheurs ont mesuré la concentration de cystine dans le lysosome. Avec un transporteur fonctionnel, le lysosome aurait des quantités moindres d’acides aminés.
“La réduction a été assez spectaculaire – une réduction de près de 70 % du niveau d’accumulation”, a indiqué M. Li. “Cela a directement ramené le niveau du système à un niveau presque regular. Si nous utilisions réellement ce chaperon chimique pour traiter les patients, il est doable que nous puissions directement réduire l’accumulation de cystine dans le lysosome.”
Les gens peuvent se demander pourquoi un mécanisme pathologique découvert dans le réticulum endoplasmique pourrait affecter la fonction des protéines membranaires des lysosomes, a déclaré Li. En effet, les protéines membranaires des lysosomes sont transportées depuis le réticulum endoplasmique.
Pendant que le lysosome se construit, il a besoin de beaucoup de protéines pour le trafic. Ces protéines lysosomales traversent le réticulum endoplasmique puis l’appareil de Golgi, qui conditionne les protéines et les envoie au lysosome. Lors du trafic de protéines, ils doivent se replier correctement. Dans le cas contraire, elles seront dégradées prématurément par les systèmes de contrôle de qualité des protéines comme ERAD.
Ces protéines mutantes disparaissent au début de la phase de trafic, ont découvert les chercheurs, après être restées coincées et dégradées dans le réticulum endoplasmique.
En trouvant un nouvel objectif pour un médicament déjà utilisé, l’équipe a également atteint un objectif d’un programme des Nationwide Institutes of Overall health qui persuade la recherche de nouvelles utilisations pour des médicaments déjà approuvés, car cela conduit à des thérapies furthermore rapides. Cependant, l’équipe souligne que le travail est préliminaire, effectué uniquement sur des cellules de people en lifestyle, et que le médicament n’a pas été testé pour traiter la cystinose chez les animaux ou les humains.
“Encore une fois, il s’agit de travaux préliminaires qui ont été effectués sur des cellules de clients, nous ne connaissons donc pas vraiment l’effet systémique ni son efficacité chez les people réels”, a déclaré Venkatarangan. “Notre découverte souligne également l’importance de la médecine de précision, auto la plupart du temps, les mutations d’une maladie sont traitées de la même manière sous le même toit d’une maladie particulière.
“Mais le fait que des mutations individuelles puissent en réalité avoir leur propre mécanisme de pathogenèse souligne que la compréhension du mécanisme individuel du affected person pourrait les aider à élaborer une meilleure stratégie de traitement.”
Les co-auteurs de l’article incluent Weichao Zhang et Xi Yang de l’UM MCDB. Jess Thoene du département de pédiatrie de la faculté de médecine de l’UM et Si Houn Hahn de l’hôpital pour enfants de Seattle de la faculté de médecine de l’université de Washington ont également contribué à l’étude.
