Plusieurs étapes ont lieu avant qu’un gène codé par l’ADN ne produise la protéine correspondante. L’un des deux brins d’ADN est d’abord transcrit en ARN, qui subit ensuite plusieurs processus, dont l’épissage, avant d’être traduit en protéine. Ce processus supprime les séquences non codantes inutiles (introns) du gène, ne laissant que les séquences codant pour les protéines (exons). Cette forme experienced d’ARN est appelée ARN messager (ARNm).
Un «post-it» pour bloquer la synthèse des protéines
En furthermore de ces processus, l’ARN – mais aussi les molécules d’ADN – peuvent subir une modification chimique : la méthylation. Cela consiste à ajouter un groupement méthyle (CH3) qui permet de modifier le devenir de ces molécules sans altérer leur séquence. Déposés sur l’ARN ou l’ADN à des endroits très spécifiques comme les «post-its», les groupes méthyle indiquent à la cellule qu’un destin particulier doit être donné à ces molécules. La méthylation de l’ARN est essentielle : les souris sans méthylation de l’ARN meurent à un stade embryonnaire précoce.
Deux équipes voisines de l’UNIGE, l’une travaillant sur la régulation de l’ARN et l’autre spécialisée dans l’organisation de l’ADN chez le ver C. elegans, ont étudié le rôle de la méthylation dans le contrôle de l’expression des gènes. Les laboratoires de Ramesh Pillai et Florian Steiner, professeurs au Département de Biologie Moléculaire de la Faculté des Sciences de l’UNIGE, ont montré pour la première fois que la méthylation à l’extrémité de l’intron d’un gène particulier bloque la machinerie d’épissage. L’intron ne peut pas être éliminé et la protéine n’est pas produite.
Une réglementation wonderful pour assurer un juste équilibre
Ce gène, dont l’ARNm est modifié par méthylation, code pour l’enzyme qui produit le donneur de méthyle. “Il s’agit donc d’un mécanisme d’autorégulation puisque le gène impliqué dans la production d’un facteur clé nécessaire à la méthylation est lui-même régulé par la méthylation ! “, Explique Mateusz Mendel, chercheur au Département de biologie moléculaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE, et le premier auteur de cette étude.
De moreover, cette modification dépend de la quantité de nutriments reçue par les vers. “Lorsque les nutriments sont abondants, l’ARNm est méthylé, l’épissage des gènes est bloqué et le niveau de donneurs de méthyle diminue, ce qui limite le nombre de réactions de méthylation possibles. En revanche, lorsqu’il y a peu de nutriments, il n’y a pas de méthylation du ARN particulier de ce gène, donc l’épissage n’est pas bloqué et la synthèse des donneurs de méthyle augmente », rapporte Kamila Delaney, chercheuse au Département de biologie moléculaire de la Faculté des sciences de l’UNIGE. Les éléments présents dans l’aliment fournissent les matières premières nécessaires à la generation du donneur de méthyle, de sorte que l’inhibition d’épissage dépendant de la méthylation met un frein à sa output dans des problems d’alimentation riche. «Les réactions de méthylation aberrantes – trop ou pas assez – sont à l’origine de nombreuses maladies. La cellule a mis en spot ce système de régulation très sophistiqué pour assurer un juste équilibre des méthylations dans la cellule», résume Mateusz Mendel.
La méthylation des ARNm au niveau de ces séquences spécifiques a été découverte dans les années 1970 par des scientifiques, dont Ueli Schibler, ancien professeur à l’UNIGE, avant d’être oublié. Il a fallu 40 ans avant que les chercheurs redécouvrent son value dans la régulation des gènes en 2012. Avec cette étude, les scientifiques du département de biologie moléculaire mettent en évidence le rôle essential de la méthylation dans le contrôle de l’épissage et dans la réponse aux changements environnementaux.