Les plaques amyloïdes sont des caractéristiques pathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA) – des amas de protéines mal repliées qui s’accumulent dans le cerveau, perturbant et tuant les neurones et entraînant une déficience cognitive progressive caractéristique du difficulty neurologique répandu.



Dans une nouvelle étude, publiée le 2 mars 2021 dans le Journal of Experimental Medicine (JEM), des chercheurs de la College of California San Diego College of Drugs, du Massachusetts Common Hospital et ailleurs ont identifié un nouveau médicament qui pourrait prévenir la MA en modulant, plutôt que inhibiteur, une enzyme clé impliquée dans la formation de plaques amyloïdes.

Un nouveau médicament prévient les plaques amyloïdes, une caractéristique de la maladie d'Alzheimer

Dans des études utilisant des rongeurs et des singes, les chercheurs rapportent que le médicament s’est avéré sûr et efficace, ouvrant la voie à d’éventuels essais cliniques chez l’homme.



« La maladie d’Alzheimer est une maladie extraordinairement complexe et aux multiples facettes qui, jusqu’à présent, a défié un traitement efficace, sans parler de la prévention », a déclaré l’auteur principal Steven L. Wagner, PhD, professeur au département de neurosciences de la faculté de médecine de l’UC San Diego. . « Nos découvertes suggèrent une thérapie potentielle qui pourrait empêcher l’un des éléments clés de la MA. »

Les plaques amyloïdes sont composées de petits fragments de protéines appelés peptides amyloïdes bêta (Aβ). Ces peptides sont générés par des enzymes appelées β-sécrétase et γ-sécrétase, qui clivent séquentiellement une protéine appelée protéine précurseur amyloïde à la area des neurones pour libérer des fragments Aβ de différentes longueurs. Certains de ces fragments, tels que Aß42, sont particulièrement enclins à former des plaques, et leur production est élevée chez les clients présentant des mutations les prédisposant à la MA à début précoce.

Plusieurs tentatives ont été faites pour traiter ou prévenir la MA en utilisant des médicaments qui inhibent la β-sécrétase ou la γ-sécrétase, mais beaucoup de ces médicaments se sont révélés hautement toxiques ou dangereux chez l’homme, probablement parce que la β-sécrétase et la γ-sécrétase sont nécessaires. pour cliver des protéines supplémentaires dans le cerveau et d’autres organes.

Au lieu de cela, Wagner et ses collègues ont étudié le potentiel thérapeutique de médicaments connus sous le nom de modulateurs de la γ-sécrétase ou GSM, qui au lieu d’inhiber l’enzyme γ-sécrétase, modifient légèrement son activité de sorte qu’il produit moins de peptides Aβ qui sont susceptibles de former des plaques tout en continuant à fonctions de clivage d’autres cibles protéiques.

« Les GSM offrent la capacité d’atténuer les toxicités basées sur des mécanismes associées aux inhibiteurs de la γ-sécrétase », a déclaré Wagner.

Dans la nouvelle étude JEM, les chercheurs ont créé un nouveau GSM et l’ont testé sur des souris, des rats et des macaques. Ils ont découvert que de faibles doses répétées de GSM éliminaient la creation d’Aβ42 chez les souris et les rats, sans provoquer d’effets secondaires toxiques. Le médicament était également sûr et efficace chez les macaques, réduisant les niveaux d’Aβ42 jusqu’à 70 pour cent.

Le nouveau GSM a ensuite été testé sur un modèle murin de la MA à début précoce, traitant les animaux avant ou peu après qu’ils aient commencé à former des plaques amyloïdes. Dans les deux cas, le nouveau GSM a diminué la formation de plaques et réduit l’inflammation associée aux plaques, ce qui contribuerait au développement de la maladie.

Les résultats suggèrent que le nouveau GSM pourrait être utilisé à titre prophylactique pour prévenir la MA, écrivent les auteurs, soit chez des patients présentant des mutations génétiques qui augmentent la sensibilité à la MA, soit dans les cas où des plaques amyloïdes ont été détectées par scintigraphie cérébrale.

« Dans cette étude, nous avons caractérisé pharmacologiquement un GSM puissant qui, sur la base de ses attributs précliniques, semble égaler ou dépasser la puissance de tous les GSM déjà testés », a déclaré le co-auteur Rudolph Tanzi, PhD, professeur de neurologie à la Harvard Medical University et directeur de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement au Massachusetts Standard Healthcare facility.

« Les futurs essais cliniques détermineront si ce GSM prometteur est sans danger pour l’homme et pourrait être utilisé pour traiter ou prévenir efficacement la maladie d’Alzheimer. »

Environ 5 tens of millions d’Américains vivent avec la MA. Le nombre de personnes atteintes de MA double tous les cinq ans au-delà de 65 ans, selon les Centers for Ailment Handle, le nombre total d’Américains atteints de la maladie devant presque tripler pour atteindre 14 tens of millions d’ici 2060. Actuellement, il n’y a pas de remède connu, seulement thérapies symptomatiques.