Comment les médicaments anticancéreux TKI provoquent des effets secondaires inflammatoires

Les inhibiteurs de la tyrosine kinase sont un variety de médicament anticancéreux ciblé qui peut attaquer des styles spécifiques de cellules cancéreuses et les empêcher de se multiplier. Bien que ces inhibiteurs, appelés ITK, puissent être très utiles dans la lutte contre certains cancers, ils provoquent également des effets secondaires inflammatoires graves qui limitent leur utilisation. Une équipe de recherche japonaise a découvert le mécanisme sous-jacent à l’origine de cette inflammation.

“Cette étude a révélé le mécanisme sous-jacent par lequel les TKI provoquent une swelling, et fournit donc la base moléculaire essentielle pour surmonter les effets secondaires inflammatoires”, a déclaré Atsushi Matsuzawa, professeur au Laboratoire de chimie de la santé de la Graduate University of Pharmaceutical. Sciences, Université du Tohoku.

Les découvertes de l’équipe ont été publiées dans The Journal of Immunology le 6 février 2023.

Ces ITK sont des médicaments anticancéreux essentiels. Cependant, l’utilisation d’ITK déclenche fréquemment une inflammation dans le corps, telle que la pneumonie interstitielle, une maladie pulmonaire. De leurs études antérieures, l’équipe avait appris qu’un TKI représentatif appelé Gefitinib (GF) provoque une swelling pulmonaire. Le GF est un médicament anticancéreux utile utilisé dans le traitement de certains cancers du sein, du poumon et d’autres cancers. Il agit en ciblant les récepteurs du facteur de croissance épidermique. Lorsque le GF est utilisé pour traiter le most cancers, il peut également provoquer une irritation des poumons du affected person, via l’inflammasome NLRP3. L’inflammasome NLRP3 fait partie du système immunitaire de l’organisme et joue un rôle crucial dans l’immunité innée. Mais lorsque l’inflammasome NLRP3 est mal activé, il peut contribuer au développement d’un substantial éventail de maladies inflammatoires.

Jusqu’à présent, les scientifiques n’ont pas entièrement compris pourquoi l’inflammasome NLRP3 est activé, mais les preuves semblent indiquer un dysfonctionnement mitochondrial. Lorsque les mitochondries sont en bonne santé, elles fonctionnent comme des batteries, produisant de l’énergie dans les cellules du corps. Le dysfonctionnement mitochondrial se produit lorsque les mitochondries ne fonctionnent pas comme elles le devraient à induce d’une maladie. Dans leur étude précédente, l’équipe a appris que le GF activait l’inflammasome NLRP3 par des dommages mitochondriaux qui ont conduit à la pneumonite interstitielle chez les clients. Cependant, ils n’avaient pas compris remark le GF initie les dommages mitochondriaux et si d’autres TKI partageaient également ce mécanisme.

Pour mener leur étude, l’équipe s’est penchée sur les tyrosine kinases, ces enzymes qui fonctionnent comme une sorte d’interrupteur “marche” et “arrêt” dans de nombreuses fonctions des cellules. Ils ont spécifiquement étudié les kinases de la famille Src, appelées SFK. Les SFK sont des tyrosine kinases non réceptrices qui régulent de nombreux processus cellulaires. Il existe 11 forms de SFK dans le génome humain. Certains de ces SFK se trouvent dans les mitochondries et jouent un rôle essentiel dans le fonctionnement des mitochondries. L’équipe a découvert que tous les ITK qu’ils ont testés inhibent l’activité kinase des SKF dans les mitochondries responsables de l’inflammasome NLRP3.

L’analyse complète par l’équipe des TKI qu’ils ont testés a révélé que ces TKI agissent comme de puissants agonistes. De furthermore, l’équipe a observé une activité hors cible qui pourrait contribuer aux effets secondaires. “En tant que découverte importante, tous les TKI que nous avons testés partagent une activité hors cible commune contre les SFK mitochondriaux. Par conséquent, bloquer l’accès des TKI aux mitochondries est un bon moyen de prévenir l’inflammation”, a déclaré Matsuzawa. Ils ont également noté que les autres TKI qui n’affectent pas l’activité des SFK mitochondriaux peuvent surmonter les effets secondaires inflammatoires. Comme autre approche, lorsque des inhibiteurs efficaces de l’inflammasome NLRP3 sont développés, l’administration des ITK en même temps que les inhibiteurs de NLRP3 peut contrecarrer les effets secondaires. Les résultats de l’équipe donnent un aperçu de la signification biologique et clinique de l’inflammasome NLRP3 et des SFK.

Pour l’avenir, la prochaine étape de l’équipe consiste à proposer une nouvelle approche pour éviter les effets secondaires inflammatoires des ITK. Ils espèrent être à la tête du développement de nouveaux ITK qui n’initient pas d’inflammation.

L’équipe de recherche comprend Yuto Sekiguchi, Saya Takano, Takuya Noguchi, Tomohiro Kagi, Ryuto Komatsu, Maoko Tan, Yusuke Hirata et Atsushi Matsuzawa du Laboratoire de chimie de la santé, École supérieure des sciences pharmaceutiques, Université de Tohoku, Japon.