Une équipe dirigée par des ingénieurs de l’Université de Californie à San Diego a mis au issue un système polymère biodégradable pour traiter la polyarthrite rhumatoïde, une maladie auto-immune et inflammatoire, en travaillant de concert avec la puissance du système immunitaire humain.
La recherche s’appuie sur l’intérêt clinique croissant pour la modulation du système immunitaire pour traiter les cancers et les maladies vehicle-immunes, ainsi que sur des travaux antérieurs avec l’acide rétinoïque tout-trans (ATRA) qui est produit naturellement dans le corps et aide les cellules à croître et à se développer. En abordant ces défis du position de vue d’un laboratoire d’ingénierie des biomatériaux, l’équipe ajoute deux improvements clés aux méthodes précédentes : la libération locale et l’exploitation du microenvironnement articulaire pour une efficacité tough.
Avec cette méthode, l’ATRA encapsulé est injecté directement dans une articulation touchée par la polyarthrite rhumatoïde, où il reste en vigueur pendant au moins plusieurs semaines. Pendant ce temps, l’ATRA transforme les cellules pathogènes en cellules stoppant la maladie, appelées cellules T régulatrices, qui peuvent traiter ou prévenir la maladie ailleurs dans le corps.
“Essentiellement, notre système transforme le web page de la maladie en une usine qui produit des cellules T régulatrices”, a déclaré David A. McBride, étudiant diplômé en génie chimique à l’UC San Diego, supervisé par le professeur de nanoingénierie Nisarg Shah. “Il utilise un biomatériau biodégradable pour faciliter la libération chronométrée d’ATRA, qui reprogramme les cellules T afin qu’elles puissent traiter la maladie.”
La recherche a été publiée dans le numéro du 8 mars 2023 de Superior Science. McBride est co-auteur de l’article.
“Il s’agit d’une ligne de recherche très prometteuse utilisant la technologie la as well as récente et la additionally avancée en immuno-ingénierie pour lutter contre l’arthrite”, a déclaré Iannis Adamopoulous, professeur agrégé de médecine au Beth Israel Deaconess Health care Center de Harvard, Département de médecine, Division de rhumatologie.
Qu’est-ce que l’ATRA ?
L’ATRA est une petite molécule actuellement approuvée par la Food and drug administration pour traiter la leucémie promyélocytaire aiguë (APML). Les recherches menées au cours des deux dernières décennies ont suggéré qu’il était également prometteur dans le traitement de l’arthrite auto-immune et le soulagement de l’inflammation. Cependant, cette méthode repose sur le fait que l’ATRA se déplace librement dans tout le corps, ce qui peut provoquer une immunosuppression et une toxicité hors cible potentiellement importante, ainsi que d’autres effets secondaires indésirables.
“Des travaux antérieurs ont établi que l’ATRA avait un potentiel dans le traitement de l’arthrite automobile-immune, mais la voie d’administration empêchait les travaux d’être pertinents pour la traduction clinique”, a déclaré McBride.
Lorsque l’ATRA est encapsulé à l’aide de matériaux biodégradables, il peut être injecté directement dans les articulations à des concentrations thérapeutiques, mais lorsqu’il se diffuse hors de l’articulation, il entre dans la circulation à des concentrations beaucoup plus faibles, minimisant ou prévenant les effets indésirables. Sans la libération contrôlée offerte par l’encapsulation du biomatériau, les people auraient besoin de plusieurs injections par jour pour obtenir les mêmes effets, ce qui serait peu pratique dans la plupart des cas.
Comment ça fonctionne
Lorsque le système immunitaire humain fonctionne correctement, les lymphocytes T auxiliaires patrouillent dans le corps à la recherche d’agents pathogènes pathogènes. Lorsqu’un agent pathogène est détecté, une cellule T auxiliaire peut recruter des cellules supplémentaires pour aider à le combattre. “C’est un peu similaire à la façon dont vous pourriez avoir des voitures de police errant dans la ville, et quand on voit un criminal offense se produire, ils appellent des renforts pour maîtriser la condition”, a déclaré McBride.
De nombreuses maladies auto-immunes résultent de cas d'”identité erronée”, dans lesquels ces cellules attaquent une cible de threat perçue qui fait en fait partie des cellules fonctionnant normalement dans le corps. La prolifération ultérieure de ces lymphocytes T pathogènes, que McBride appelle « pommes pourries », peut résulter d’une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux et faire des ravages sur le corps lorsqu’ils invoquent de grandes équipes de cellules immunitaires pour des affrontements inutiles.
De nombreuses approches actuelles bloquent les signaux chimiques que les cellules immunitaires utilisent pour communiquer, empêchant efficacement les lymphocytes T pathogènes d’appeler des renforts sans éliminer les « brebis galeuses ». L’ATRA à libération prolongée les reprogramme pour qu’elles agissent comme des cellules T régulatrices, ou de “bonnes pommes”. Ces cellules ont toujours la capacité de reconnaître et de s’activer dans les articulations, mais plutôt que de faire appel à des cellules immunitaires supplémentaires, elles aident à résoudre l’inflammation. Dans des zones telles que les articulations, qui ne sont pas recommandées pour les injections répétées, la formulation à libération prolongée permet une exposition thérapeutique suffisante pour renverser la harmony.
améliorant ainsi la fonction des lymphocytes T régulateurs anti-inflammatoires. Cela traite les cellules T au web page de la maladie et génère des cellules T régulatrices spécifiques à ce tissu malade. Ensuite, lorsque ces cellules se déplacent vers d’autres web-sites pathologiques, elles peuvent aider à résoudre l’inflammation et favoriser la guérison. Parce que les cellules sont spécifiques à la maladie, elles n’interfèrent pas avec la fonction immunitaire normale, ce qui leur permet de compléter les thérapies existantes ou de fournir des choices aux individuals qui en ont besoin.
“La partie la plus amazing à ce sujet est que le web-site traité de la maladie, où les brebis galeuses proliféraient auparavant, devient maintenant un endroit qui peut générer des régulateurs qui peuvent désormais patrouiller dans le corps et prévenir réellement la maladie”, a déclaré McBride.
Les limites des approches existantes
Les clients atteints de polyarthrite rhumatoïde sont fréquemment traités avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) et chez de nombreux patients, cette approche fonctionne bien. Cependant, approximativement un tiers des individuals ne répondent pas de manière adéquate aux DMARD de première ligne, et ils présentent des inconvénients importants.
Premièrement, tout en utilisant des DMARD, certains people deviennent additionally sensibles aux maladies infectieuses et présentent des réponses moreover faibles aux vaccins. À cet égard, “la pandémie de COVID-19 a apporté beaucoup moreover de compréhension sur les risques de l’immunosuppression dans la sensibilisation du community”, a déclaré McBride.
De in addition, étant donné que la plupart des immunosuppresseurs actuellement utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde restent dans le système jusqu’à deux semaines, il n’est pas feasible d’interrompre le traitement en cas d’infection dangereuse. Ceci est aggravé lorsque les people utilisent deux ou plusieurs traitements simultanément, ce qui n’est pas unusual en raison de la complexité de la maladie. L’utilisation de plusieurs immunosuppresseurs puissants peut exacerber les risques d’infections ou de most cancers.
“Si vous pouvez à la position avoir une solution de traitement qui n’a pas d’effet immunosuppresseur, vous pouvez vraiment réduire le risque pour les sufferers qui ont besoin de plusieurs modalités de traitement pour contrôler leur maladie vehicle-immune”, a déclaré McBride.
Enfin, pour certains sufferers, les immunosuppresseurs fonctionnent bien pendant un particular temps puis perdent leur efficacité. Cela peut se produire lorsque leur corps développe des anticorps qui neutralisent les médicaments ou que de nouvelles voies pathologiques émergent. De nouveaux traitements comme celui-ci pourraient potentiellement compléter les DMARD, compensant une efficacité décroissante ou nécessitant des doses in addition faibles pour commencer.
“Chez les sufferers bien contrôlés, il est souhaitable de réduire ou d’éliminer le besoin de médicaments immunosuppresseurs”, a déclaré Shah. “Cependant, lorsqu’elle est tentée, des études ont montré que la maladie peut réapparaître. Donc, avoir une solution non immunosuppressive pourrait aller très loin.”
Méthodes de recherche, défis et prochaines étapes
L’équipe a testé sa méthode d’encapsulation de biomatériaux en utilisant une combinaison de cellules de souris et humaines. Après avoir obtenu des résultats positifs, ils sont passés à des modèles murins d’arthrite car-immune, se rapprochant de la simulation de la remarquable complexité d’un cas réel de maladie vehicle-immune chez un sujet humain.
Le travail a nécessité plusieurs modèles de maladie, chacun conçu pour démontrer un factor spécifique de l’hypothèse de l’équipe, ainsi que pour suivre rigoureusement les cellules depuis leurs details d’origine lors de l’injection jusqu’aux autres endroits où elles ont recirculé et se sont avérées efficaces pour combattre la maladie.
Actuellement, les chercheurs travaillent activement à la commercialisation. “Comme c’est ma première expérience avec quelque selected comme ça, il m’est difficile d’estimer, mais nous visons actuellement l’approbation pour commencer les essais cliniques dans les cinq ans”, a déclaré McBride. Pour évaluer les voies de commercialisation possibles, McBride a participé aux programmes NSF I-Corps et MedTech Accelerator de l’UC San Diego Institute for the Worldwide Entrepreneur (IGE).
La puissance d’une approche multidisciplinaire
Lorsqu’il est entré à l’école doctorale de l’UC San Diego, McBride s’est concentré sur la modélisation de schémas de signalisation complexes dans les systèmes biologiques, pour lesquels la polyarthrite rhumatoïde a fourni de nombreux exemples intrigants. Il est devenu additionally engagé à mesure qu’il prenait conscience du côté humain de la maladie.
“Je suis toujours surpris du nombre de personnes qui connaissent quelqu’un qui lutte contre une maladie auto-immune ou qui luttent elles-mêmes contre une maladie”, a-t-il déclaré. “Ces expériences l’ont vraiment fait passer d’un problème intéressant sur papier que j’essaie de résoudre à un problème réel et difficile dans la vie d’amis et de famille”,
Cette recherche a nécessité une approche hautement interdisciplinaire, reposant sur la contribution d’experts en conception de biomatériaux, en immunologie, en rhumatologie clinique et au-delà. McBride considère l’environnement hautement collaboratif sur le campus de l’UC San Diego comme un facteur important de son succès.
“UC San Diego ne promeut pas seulement la collaboration universitaire, mais fournit également plusieurs ressources pour traduire nos découvertes au-delà du laboratoire et dans la clinique”, a-t-il déclaré. “In addition récemment, nous sommes ravis d’avoir reçu une subvention interne de l’UC San Diego dans le cadre du programme Accelerating Improvements to Market.”
Shah, McBride et le co-auteur principal de l’article Nunzio Bottini, MD, PhD, ancien professeur de médecine à l’UC San Diego, maintenant avec Cedars-Sinai Health care Centre, ont reçu le prix Accelerating Innovation to Market (Purpose) pour 2023. “En incluant des industry experts de haut niveau de l’industrie et de l’investissement dans le processus de sélection, cela fournit une précieuse validation du potentiel industrial de notre idée », a déclaré Bottini. “De additionally, il aide le laboratoire à terminer le travail de validation de preuve de idea nécessaire pour accélérer la traduction.”