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Comment les microbes résidents restructurent la chimie du corps :


La composition de nos microbiomes – les communautés uniques de bactéries, virus et autres microbes qui vivent en nous et sur nous – ont été liées, avec des degrés de preuve variables, à tout, de la maladie inflammatoire de l’intestin à la performance sportive.

Mais comment exactement de si petits organismes peuvent-ils avoir des influences aussi immenses sur une personne?

Des chercheurs de l’Université de Californie à San Diego ont créé la toute première carte de toutes les molécules de chaque organe d’une souris et de la manière dont elles sont modifiées par les microbes. Dans un exemple surprenant, ils ont découvert que les microbes contrôlent la structure des acides biliaires chez les souris et les humains.

Comment les microbes résidents restructurent la chimie du corps :



L’étude, publiée le 26 février 2020 dans Nature, a été dirigée par Pieter Dorrestein, PhD, professeur et directeur du Collaborative Mass Spectrometry Innovation Center à la Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences à UC San Diego, et Robert Quinn, PhD, assistant professeur à la Michigan State University.

Lorsque vous modifiez la structure de molécules, telles que les acides biliaires, vous pouvez changer la façon dont les cellules se parlent et quels gènes sont activés ou désactivés à un moment donné, a déclaré Dorrestein. Et cela pourrait avoir d’énormes conséquences sur la fonction corporelle et le développement de maladies.



“Nous entendons beaucoup parler de la façon dont nos propres gènes humains influencent notre santé et nos comportements. Il peut donc être choquant de penser que nous pourrions avoir des molécules dans le corps qui ressemblent et agissent comme elles ne le font pas à cause de nos gènes, mais parce que d’un autre organisme vivant “, a déclaré Dorrestein.

Cartographie des molécules et des microbes chez la souris

L’équipe a comparé des souris et des souris exemptes de germes (stériles) à des microbes normaux. Ils ont utilisé une technique de laboratoire appelée spectrométrie de masse pour caractériser les molécules non vivantes dans chaque organe de souris. Ils ont identifié autant de molécules que possible en les comparant à des structures de référence dans la base de données GNPS, un référentiel de spectrométrie de masse participatif développé par Dorrestein et ses collaborateurs. Ils ont également déterminé quels microbes vivants co-localisent avec ces molécules en séquençant une région génétique spécifique qui agit comme un code à barres pour les types bactériens.

Au total, ils ont analysé 768 échantillons provenant de 96 sites de 29 organes différents provenant de quatre souris sans germes et de quatre souris avec des microbes normaux. Le résultat a été une carte de toutes les molécules trouvées dans le corps d’une souris normale avec des microbes, et une carte des molécules dans une souris sans microbes.

Une comparaison des cartes a révélé que jusqu’à 70% de la chimie intestinale d’une souris est déterminée par son microbiome intestinal. Même dans des organes éloignés, comme l’utérus ou le cerveau, environ 20% des molécules étaient différentes chez les souris avec des microbes intestinaux.

Les bactéries modifient les acides biliaires

Après avoir construit ces cartes, les chercheurs se sont concentrés sur une famille particulière de molécules qui semblaient être significativement différentes lorsque des microbes étaient présents: les acides biliaires. Les acides biliaires sont principalement produits par la souris ou le foie humain, et ils aident à digérer les graisses et les huiles. Ils peuvent également transmettre des messages dans tout le corps.

L’équipe a découvert des acides biliaires avec des structures jusque-là inconnues chez des souris avec des microbiomes normaux, mais pas chez des souris sans germes. On sait depuis longtemps que les enzymes hépatiques hôtes ajoutent des acides aminés aux acides biliaires, en particulier les acides aminés glycine et taurine. Mais chez les souris avec des microbiomes normaux, l’équipe a découvert que les bactéries marquent les acides biliaires avec d’autres acides aminés – phénylalanine, tyrosine et leucine.

“Plus de 42 000 articles de recherche ont été publiés sur les acides biliaires en 170 ans”, a déclaré Quinn. “Et pourtant, ces modifications avaient été négligées.”

Influence sur la santé humaine

Curieux de trouver les mêmes types d’acides biliaires modifiés par des microbes chez l’homme, les chercheurs ont utilisé un outil qu’ils ont créé, l’outil de recherche par spectrométrie de masse (MASST), pour rechercher 1004 jeux de données publics d’échantillons analysés par spectrométrie de masse. Ils ont également analysé par spectrométrie de masse environ 3 000 échantillons de matières fécales soumis à l’American Gut Project, un important effort de science citoyenne basé à l’UC San Diego School of Medicine.

Voici ce qu’ils ont trouvé : les acides biliaires modifiés par des microbes uniques que les chercheurs ont vus chez les souris étaient également présents dans jusqu’à 25,3% de tous les échantillons humains dans les ensembles de données. Ces nouveaux acides biliaires étaient plus abondants chez les nourrissons et les patients atteints de maladie inflammatoire de l’intestin ou de fibrose kystique.

Les acides biliaires peuvent transmettre des messages de l’intestin à d’autres parties du corps grâce à des récepteurs intestinaux spécifiques appelés récepteurs farnésoïdes X. Les acides biliaires se lient et activent les récepteurs, qui inhibent ensuite les gènes responsables de la production de plus d’acides biliaires. Les récepteurs aident également à réguler les niveaux de triglycérides hépatiques et la régulation des fluides dans les intestins, ce qui les rend importants dans les maladies du foie et peut-être l’obésité. Plusieurs médicaments sont actuellement en cours de développement pour traiter les maladies du foie en activant les récepteurs farnésoïdes X.

Effectivement, chez les souris et les cellules humaines cultivées en laboratoire, Dorrestein, Quinn et l’équipe ont découvert que les acides biliaires modifiés par microbe nouvellement découverts stimulent fortement les récepteurs farnésoïdes X, réduisant l’expression des gènes responsables de la production d’acide biliaire dans le foie.

L’étude soulève de nombreuses questions sur le rôle que les microbes pourraient jouer dans la conduite du foie et d’autres maladies, et dans l’influence sur l’activité des produits thérapeutiques, tels que les médicaments qui ciblent les récepteurs farnésoïdes X.

“Cette étude fournit un exemple clair de la façon dont les microbes peuvent influencer l’expression des gènes humains”, a déclaré Dorrestein. “Ce que nous ne savons toujours pas, c’est les conséquences en aval que cela pourrait avoir, ou comment nous pourrions intervenir pour améliorer la santé humaine.”