Hervé Henry En utilisant quatre souches non apparentées du nématode microscopique C. elegans provenant de différentes events du monde, un groupe de biologistes du ver a développé un système modèle pour étudier les différences individuelles de métabolisme. L’utilisation de C. elegans, un organisme modèle largement étudié, a permis à l’équipe d’étudier l’interaction special et complexe entre la génétique, l’alimentation, le microbiote et d’autres facteurs environnementaux qui peuvent affecter les processus métaboliques fondamentaux chez différents individus.
La recherche, par Marian Walhout, PhD, la chaire Maroun Semaan en recherche biomédicale et chaire et professeur de biologie des systèmes à l’UMass Chan Professional medical School et les collaborateurs Erik Andersen, PhD, de l’Université Northwestern et Frank Schroeder, PhD, de l’Université Cornell, publiée dans Character, identifie une nouvelle affliction métabolique liée à la variation du gène hphd-1 d’une souche de C. elegans trouvée sur la grande île d’Hawaï. La souche, connue sous le nom de DL238, présente une accumulation et une sécrétion anormales du métabolite 3-hydroxypropionate (3HP). De furthermore, cette souche s’est avérée générer un ensemble de nouveaux métabolites qui ont 3HP conjugué à plusieurs acides aminés. Ces nouveaux métabolites ne se trouvent pas dans la souche de laboratoire utilisée depuis des décennies pour faire des découvertes biologiques fondamentales. En conjuguant le 3HP aux acides aminés, le DL238 élimine le 3HP, qui est toxique à des concentrations élevées.
a déclaré Walhout. “En utilisant ce système, nous pouvons commencer à étudier le métabolisme interindividuel et l’interaction unique des métabolites, des régimes et des environnements au niveau individuel.”
Lorsque le génome humain a été séquencé. a expliqué Walhout. Malgré l’achèvement du projet du génome humain en 2003 et les progrès de la génomique et des systems de séquençage en profondeur, la médecine personnalisée reste plus prometteuse que réalité.
Une partie du défi dans le développement de la médecine personnalisée est que notre ADN ne représente qu’une partie de la santé humaine le régime alimentaire et l’environnement d’un individu ont tous deux un effect profond sur les processus métaboliques. Et parce que deux individus n’ont pas exactement le même régime alimentaire, il est fastidieux de démêler l’interaction complexe de la génétique, de l’alimentation et de l’environnement et de les relier aux variants du métabolisme. En in addition de séquencer des génomes individuels, les scientifiques devraient reproduire les mesures métaboliques chez des personnes du même âge et du même sexe, qui idéalement consommeraient également exactement le même régime alimentaire et connaîtraient des environnements identiques.
Pour relever ce défi, Walhout, un chef de file de la recherche sur le métabolisme et l’expression des gènes, s’est associé au Dr Andersen, un professional en génétique quantitative, et au Dr Schroeder, un chimiste, pour développer un système comparatif d’étude des variants interindividuelles du métabolisme.
Le groupe a conçu un système où les disorders environnementales et le régime alimentaire étaient constants chez les “individus” avec des génomes variables, tout comme nos génomes varient d’une personne à l’autre. Pour ce faire, les quatre souches distinctes de C. elegans aux génomes entièrement séquencés — dont la souche normal de laboratoire, deux d’Hawaï et une autre de Taïwan — ont été cultivées dans des ailments identiques : chaque souche a été cultivée en même temps dans le même couveuse et ont reçu le même régime alimentaire.
“Chaque souche représente un individu”, a déclaré Olga Ponomarova, PhD, chercheuse postdoctorale au laboratoire Walhout et co-auteur de l’étude. reçoivent le même régime et ont le même génome, il est probable d’explorer comment les différences génétiques entre les quatre souches affectent le métabolisme. C’est comme comparer quatre personnes différentes.”
À la foundation, le métabolisme est l’ensemble des réactions chimiques essentielles au maintien de la vie dans les organismes. Les trois objectifs principaux du métabolisme sont : la conversion des aliments en énergie pour les processus cellulaires la conversion des aliments en blocs de construction pour les protéines, comme les lipides, les acides nucléiques et certains glucides et l’élimination des déchets générés par ces deux procédés.
En conséquence, additionally de 20 000 métabolites probables, les petites molécules qui effectuent collectivement le métabolisme, ont été détectés, dont la plupart restent inconnus.
Lorsque les chercheurs ont comparé la présence de métabolites entre les quatre souches, ils ont trouvé moreover de 200 métabolites hautement spécifiques à l’une des souches. Un métabolite, 3HP, a été trouvé en abondance exceptionnellement élevée dans la souche DL238 d’Hawaï. Des études antérieures du laboratoire Walhout ont montré que des niveaux élevés de 3HP se retrouvent chez les nématodes dont le régime alimentaire est pauvre en vitamine B12. Ces études ont montré que le 3HP se forme lors de la dégradation du propionate by way of une voie métabolique indépendante de la B12, ou shunt. Le 3-HP est ensuite métabolisé par l’enzyme HPHD-1 et finalement converti en acétyl-CoA.
Dans l’étude actuelle, les chercheurs ont pu retracer l’abondance des molécules 3HP dans la souche DL238 à une variation du gène hphd-1, qui permet à 3HP de s’accumuler. Pour compenser l’excès de 3HP, le DL238 C. elegans a développé un mécanisme pour “dériver” la molécule en excès hors des cellules animales en joignant le 3HP avec des acides aminés. selon Walhout, qui a qualifié le système de “shunt dans un shunt”.
“Nous commençons tout juste à gratter la floor”, a déclaré Walhout. “Notre étude n’utilise que quatre souches. Ou ce qui se passe lorsque nous utilisons la même souche mais que nous varions les régimes.
“Nous avons mis en location un modèle vraiment robuste pour mesurer la variation métabolique entre les individus”, a déclaré Walhout. “Ce qui a rendu cela doable, moreover que tout, c’est notre collaboration exceptional et multidisciplinaire.”
