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La modélisation montre comment les changements génétiques qui n'entraînent pas de changements dans la séquence des protéines peuvent encore altérer la fonction des protéines

Une nouvelle modélisation montre comment les mutations synonymes – celles qui modifient la séquence d’ADN d’un gène mais pas la séquence de la protéine codée – peuvent encore avoir un impact sur la creation et la fonction des protéines.

Une équipe de chercheurs dirigée par des chimistes de Penn Point out a modélisé comment les changements génétiques qui modifient la vitesse de synthèse des protéines, mais pas la séquence d’acides aminés qui composent la protéine, peuvent conduire à un mauvais repliement qui modifie le niveau d’activité de la protéine, puis a corroboré leurs modèles expérimentalement..

Les résultats démontrent l’importance de la cinétique – le taux de synthèse des protéines – en in addition de la séquence pour déterminer la framework et la fonction des protéines et pourraient avoir des implications dans des domaines tels que la biopharmacie pour affiner l’activité des protéines synthétisées.

Les protéines sont composées de longues chaînes d’acides aminés qui se replient ensuite en buildings fonctionnelles tridimensionnelles. Chaque acide aminé est codé par un triplet de lettres dans l’alphabet ADN de A, T. mais il y a une redondance intégrée au système de telle sorte que additionally d’un codon peut correspondre au même acide aminé.

Par conséquent, une mutation qui modifie la séquence d’ADN d’un gène ne modifiera pas nécessairement la séquence de la protéine codée si la mutation aboutit à un “codon synonyme”. Pour fabriquer une protéine, l’ADN du noyau d’une cellule est d’abord transcrit en ARN messager (ARNm). la protéine est pliée dans sa forme fonctionnelle finale.

“Nous avions l’habitude d’utiliser indifféremment” synonyme “et” silencieux “pour décrire les mutations qui ne modifient pas la séquence d’une protéine, car on pensait qu’elles ne modifieraient pas la fonction de la protéine”, a déclaré Ed O’Brien, professeur de chimie. et membre de l’Institute for Computational and Info Sciences de Penn Condition, et l’un des leaders de l’équipe de recherche. “Mais, nous savons depuis un sure temps maintenant que toutes les mutations synonymes ne sont pas silencieuses. Il y a furthermore de deux décennies, il a été démontré que les mutations synonymes pouvaient réduire l’activité des protéines, mais on ignorait encore ce qui se passait au niveau moléculaire pour provoquer ce changement.”

utilisant la théorie et le calcul pour simuler ce qui se passe au niveau moléculaire lors de la synthèse des protéines, pour prédire les changements dans la framework des protéines qui pourraient résulter de mutations synonymes et donc modifier l’activité de la protéine.

“Pour diverses raisons, certains codons sont traduits à des vitesses différentes par le ribosome”, a déclaré Yang Jiang, professeur adjoint de recherche en chimie à Penn State et premier auteur de l’article. puis modélisé la manufacturing de la protéine naissante. et son activité.”

Les prédictions de l’équipe concernant les changements dans l’activité des protéines correspondaient aux résultats expérimentaux qui avaient été mesurés précédemment pour l’une des enzymes. Des expériences ont ensuite été réalisées pour les deux autres enzymes qui correspondaient également aux changements d’activité prédits par leur modélisation. Ils ont ensuite examiné les constructions protéiques et les voies de repliement prédites à partir de leurs modèles pour tenter d’identifier les changements au niveau moléculaire qui auraient pu conduire aux changements d’activité.

“Dans nos modèles. a déclaré Jiang. “Essentiellement, une partie de la protéine forme une boucle fermée et une extrémité de la protéine s’enfile de manière incorrecte dans la boucle et reste piégée pendant de longues périodes.”

Les chercheurs suggèrent deux raisons potentielles pour lesquelles cette forme de mauvais repliement peut réduire l’activité de la protéine. Premièrement, le mauvais repliement se produit près du web site actif des enzymes, ce qui peut perturber son activité. Deuxièmement. à déplier pour les corriger.

“Donc, la question est alors” Remark cela se passe-t-il? et nous pouvons utiliser nos modèles pour suivre la voie de repliement de la protéine pour résoudre ce problème », a déclaré O’Brien. “Nous voyons des factors d’inflexion lors du repliement où la protéine peut soit emprunter un chemin qui mène à une protéine correctement repliée, soit emprunter un chemin qui mène à l’enchevêtrement du lasso.”

Ces nouvelles connaissances sur la façon dont la cinétique de la synthèse des protéines peut influencer la framework et la fonction des protéines pourraient avoir des répercussions dans des domaines allant de la biochimie à la biotechnologie et à la médecine.

“Le paradigme prédominant dans le domaine du repliement des protéines a été que la séquence détermine la composition”, a déclaré O’Brien. “Nos résultats fournissent une explication et une illustration de la façon dont la cinétique peut également contrôler la framework et la fonction des protéines. Cela a des implications pour tout domaine impliquant la synthèse des protéines. Le mauvais repliement des protéines contribue également à certaines maladies humaines, de sorte que notre travail indique qu’une toute nouvelle classe de cibles médicamenteuses pourrait existent pour le développement de futurs médicaments.”

En furthermore d’O’Brien et Jiang, l’équipe comprend Syam Sundar Neti, Ian Sitarik, Priya Pradhan et Squire J. Booker à Penn State et Philip To, Yingzi Xia et Stephen D. Fried à l’Université Johns Hopkins. La recherche a été financée par les National Institutes of Health des États-Unis et la Nationwide Science Foundation des États-Unis. Un soutien supplémentaire a été fourni par le Howard Hughes Health care Institute et le Penn Condition Institute for Computational and Details Sciences.