Chloé Moreau
Bien que les développeurs de médicaments aient réalisé certains progrès dans le traitement de la maladie d’Alzheimer avec des médicaments qui réduisent la protéine bêta-amyloïde, d’autres problèmes de la maladie, notamment l’inflammation, restent incontrôlés. Dans une nouvelle étude, des scientifiques de l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire du MIT décrivent un médicament candidat qui, dans des cultures de cellules humaines et des modèles de souris atteints de la maladie d’Alzheimer, réduit l’inflammation et améliore la mémoire.
La cible de la nouvelle molécule « A11 » est un facteur de transcription génétique appelé PU.1. Des recherches antérieures ont montré qu’au milieu de la maladie d’Alzheimer, PU.1 devient un directeur trop zélé de l’expression des gènes inflammatoires dans les cellules immunitaires des microglies du cerveau. A11 supprime cette activité problématique de PU.1, montre la nouvelle recherche, en recrutant d’autres protéines qui répriment les gènes inflammatoires que PU.1 s’efforce d’exprimer. Mais comme l’A11 se concentre principalement dans le cerveau et ne réduit pas les niveaux de PU.1, il ne semble pas perturber l’autre fonction de PU.1, qui consiste à assurer la generation d’une grande variété de cellules sanguines.
“L’inflammation est une composante majeure de la pathologie de la maladie d’Alzheimer qui a été particulièrement difficile à traiter”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Li-Huei Tsai, professeur Picower de neurosciences au MIT et directeur de l’Institut Picower et de l’Aging Brain Initiative du MIT. “Cette étude préclinique démontre que l’A11 réduit l’inflammation dans les cellules humaines de type microglie ainsi que dans plusieurs modèles murins de la maladie d’Alzheimer et améliore considérablement la cognition chez les souris. Nous pensons que l’A11 mérite donc un développement et des checks additionally approfondis.”
Tsai et Elizabeta Gjoneska des Countrywide Institutes of Wellbeing sont les auteurs co-correspondants de l’étude publiée dans le Journal of Experimental Medicine.
En tant que postdoctorante, Gjoneska a codirigé une étude de 2015 qui impliquait PU.1 en tant que régulateur de l’inflammation errante des microglies dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer. Cette recherche était le fruit d’une collaboration entre le laboratoire de Tsai et celui du professeur d’informatique du MIT, Manolis Kellis, codirigé par l’ancien postdoctorant Andreas Pfenning, aujourd’hui membre du corps professoral de l’Université Carnegie Mellon. Depuis lors, Tsai cherche un moyen sûr de restaurer l’activité du PU.1 à des niveaux furthermore sains.
Les travaux décrits dans le nouvel posting, dirigés par William Ralvenius, chercheur au Picower Institute, commencent par des expériences visant à valider davantage que PU.1 serait une cible thérapeutiquement significative. Pour ce faire, les scientifiques ont comparé l’expression des gènes dans les cellules immunitaires d’échantillons de cerveau publish-mortem provenant de clients atteints de la maladie d’Alzheimer et de modèles de souris, ainsi que des témoins non atteints de la maladie d’Alzheimer. Les comparaisons ont montré que la maladie d’Alzheimer entraîne des changements majeurs dans l’expression des gènes microgliaux et qu’une augmentation de la liaison de PU.1 aux cibles génétiques inflammatoires était une composante importante de ce changement. De plus, ils ont montré que la réduction de l’activité PU.1 dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer réduisait l’inflammation et la neurodégénérescence, soit la mort des neurones.
Succès du dépistage
La destruction génétique de PU.1 dans l’organisme n’est pas une stratégie thérapeutique viable étant donné son importance dans le fonctionnement standard et sain. L’équipe a donc examiné plus de 58 000 petites molécules provenant de bibliothèques de médicaments et de nouveaux produits chimiques approuvés par la Food and drug administration pour voir si l’une d’elles pourrait réduire de manière sûre et significative l’inflammation clé et les gènes liés à la maladie d’Alzheimer régulés par PU.1 dans les cultures cellulaires. Après plusieurs séries de contrôles de moreover en as well as stricts, ils ont réduit le champ à 6 produits chimiques. A11 était de loin le furthermore puissant d’entre eux.
Ils ont testé les effets des doses d’A11 sur la fonction de cellules humaines de style microglie cultivées à partir de cellules souches de individuals. Lorsqu’ils ont exposé les cellules de style microglie à des molécules immunitaires qui déclenchent généralement l’inflammation, les cellules traitées avec A11 ont présenté une expression et une sécrétion réduites de cytokines inflammatoires et moins de changements de forme du corps cellulaire associés aux réponses inflammatoires des microglies. Les cellules ont également montré moins d’accumulation de molécules lipidiques, un autre signe d’activation inflammatoire. En examinant les modèles d’expression des gènes, les scientifiques ont observé que les cellules traitées par A11 exposées à des déclencheurs inflammatoires se comportaient un peu comme des microglies non perturbées, ce qui suggère que A11 aide à empêcher les microglies de réagir de manière excessive aux signaux inflammatoires.
Deux autres assessments en laboratoire visant à comprendre comment l’A11 exerce ses effets ont révélé qu’il ne modifie pas les niveaux de PU.1. Au lieu de cela, il contrecarre l’activité PU.1 en recrutant plusieurs protéines, dont MECP2, HDAC1, SIN3A et DMNT3A, connues pour réprimer l’expression de ses cibles. Essentiellement au milieu de la maladie d’Alzheimer, l’A11 atténue ce que PU.1 amplifie.
“A11 représente une molécule première de sa classe qui convertit PU.1 d’un activateur transcriptionnel à un répresseur transcriptionnel, entraînant un état contrôlé d’inflammation microgliale”, ont écrit les auteurs.
Des souris dans des labyrinthes
Après avoir établi que l’A11 réduisait l’activité inflammatoire des microglies et déterminé comment cela se produisait, l’équipe s’est concentrée sur son efficacité comme médicament dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer.
Les checks pharmacologiques ont indiqué que l’A11 est facilement éliminé des tissus et est able d’atteindre les cellules du cerveau. De furthermore, chez des souris en bonne santé, le produit chimique a traversé avec succès la barrière hémato-encéphalique et est resté dans les cellules cérébrales beaucoup additionally longtemps que partout ailleurs.
Enfin, l’équipe a testé les effets des médicaments sur la pathologie et les symptômes de la maladie d’Alzheimer chez trois souches de souris qui modélisent chacune différents elements de la maladie d’Alzheimer : des souris CK-p25 (neurodégénérescence sévère), des souris transgéniques Tau P301S (tauopathie) et des souris 5XFAD (amyloïde). pathologie).
Les souris mâles et femelles CK-p25 traitées avec A11 ont montré moins de réponse inflammatoire parmi les cellules microgliales et astrocytes et ont perdu moins de neurones que les témoins non traités. Les souris TauP301S Tg ont répondu de la même manière, présentant également une réduction significative de la protéine tau phosphorylée dans la région de l’hippocampe du cerveau, qui est une zone essentielle pour la mémoire. Chez les souris 5XFAD, l’amyloïde était significativement réduite.
L’équipe a soumis les souris Tau P301S Tg et CK-p25 à des labyrinthes conçus pour tester leur mémoire de travail à court docket terme et leur apprentissage à long terme. Dans les deux modèles et lors des deux tests, les souris traitées avec A11 ont obtenu des résultats significativement meilleurs que les témoins non traités. Par exemple, dans le « Morris Drinking water Maze », où les souris doivent apprendre l’emplacement d’une plate-forme immergée qui leur permet de se reposer, les souris CK-p25 traitées ont appris beaucoup furthermore rapidement que celles non traitées.
Beaucoup furthermore de tests doivent être effectués avant que l’A11 puisse devenir un médicament approuvé, a déclaré Tsai, mais elle a noté qu’il pourrait compléter les nouveaux traitements ciblant l’amyloïde.
“Étant donné que l’A11 agit by means of un mécanisme unique de celui des traitements existants contre la MA, A11 pourrait être utilisé seul ou en combinaison avec des traitements approuvés pour offrir des possibilities de traitement améliorées pour les maladies neurodégénératives”, ont conclu les auteurs.
Outre Tsai, Gjoneska et Ralvenius, les autres auteurs de l’article sont Alison E. Mungenast, Hannah Woolf, Margaret M. Huston, Tyler Z. Gillingham, Stephen K. Godin, Jay Penney, Hugh P. Cam, Fan Gao, Celia G. Fernandez, Barbara Czako, Yaima Lightfoot, William J. Ray, Adrian Beckmann, Alison M. Goate, Edoardo Marcora, Carmen Romero-Molina, Pinar Ayata et Anne Schaefer.
La Fondation de la famille Robert A. et Renee E. Belfer et les Nationwide Institutes of Overall health ont financé la recherche. Un soutien supplémentaire est venu de la Fondation JPB et du Picower Institute for Finding out and Memory, de la Halis Spouse and children Basis, de Lester A. Gimpelson et Jay L. et Caroll Miller.
