La membrane cellulaire est imperméable aux virus: pour pénétrer à l’intérieur et infecter une cellule, ils utilisent une gamme de stratégies pour exploiter les propriétés cellulaires et biochimiques des membranes. L’absorption par le thiol de molécules organiques similaires aux alcools, où l’oxygène est remplacé par un atome de soufre, est l’un des mécanismes d’entrée, avec son utilisation par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) démontrée il y a quelques années. Aucun inhibiteur efficace n’est actuellement disponible en raison de la robustesse des réactions chimiques et des liaisons à l’œuvre.




Un groupe de recherche de l’Université de Genève (UNIGE) a identifié des inhibiteurs jusqu’à 5 000 fois furthermore efficaces que celui le moreover souvent utilisé aujourd’hui. Des assessments préliminaires – publiés et disponibles gratuitement dans Chemical Science, la revue phare de la Royal Culture of Chemistry – démontrent le blocage de l’entrée cellulaire de virus exprimant les protéines SARS-CoV-2. L’étude ouvre la voie à la recherche de nouveaux antiviraux.

Une molécule de soufre pour bloquer le coronavirus

Depuis 2011, le laboratoire dirigé par le Professeur Stefan Matile du Département de Chimie Organique de l’UNIGE, membre des deux Centre Nationwide de Compétence en Recherche (NCCR) « Biologie Chimique » et « Ingénierie des Systèmes Moléculaires », étudie la manière dont les thiols réagissent avec d’autres buildings contenant du soufre: sulfures, molécules où le soufre est combiné à un autre élément chimique. « Ce sont des réactions chimiques très spéciales car elles peuvent changer d’état de manière dynamique », start le professeur Matile. En fait, les liaisons covalentes, basées sur le partage d’électrons entre deux atomes, oscillent librement entre les atomes de soufre, selon les conditions.


Passer la membrane cellulaire

Les composés soufrés sont présents dans la nature, en particulier sur la membrane des cellules eucaryotes et sur l’enveloppe des virus, bactéries et toxines. Des études suggèrent qu’ils jouent un rôle dans l’un des mécanismes – appelé absorption médiée par le thiol – qui permet le passage très difficile de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule. Cette étape clé implique la liaison dynamique entre les thiols et les sulfures. « Tout ce qui s’approche de la cellule peut se connecter à ces liaisons soufrées dynamiques », poursuit le professeur Matile. « Ils font entrer le substrat dans la cellule soit par fusion ou endocytose, soit par translocation directe à travers la membrane plasmique dans le cytosol. » Des études il y a quelques années ont montré que l’entrée du VIH et de la toxine diphtérique utilise un mécanisme impliquant des thiols.

« Cette chimie est bien connue, mais personne ne pense qu’elle a été impliquée dans la captation cellulaire », explique le professeur, qui explique que ce scepticisme de la communauté scientifique est probablement dû au manque d’inhibiteur disponible pour le tester. « L’implication des thiols membranaires dans l’absorption cellulaire est généralement testée par inhibition en utilisant le réactif d’Ellman. Malheureusement, ce take a look at n’est pas toujours fiable, en partie à induce de la réactivité relativement faible du réactif d’Ellman confront à la forte réactivité des thiols et des sulfures. »

La quête d’un inhibiteur

Alors que le laboratoire de Stefan Matile travaillait à la rédaction d’une revue bibliographique sur le sujet lors du premier lock-out suisse au printemps 2020, il s’est mis à la recherche d’un inhibiteur potentiel, pensant qu’il pourrait s’avérer utile comme antiviral contre le SRAS-CoV-2. Les collègues du professeur Matile ont passé en revue les inhibiteurs potentiels et ont effectué des assessments d’absorption cellulaire in vitro de molécules de soufre marquées avec des sondes fluorescentes pour évaluer leur présence à l’intérieur des cellules à l’aide de la microscopie à fluorescence.

Des molécules jusqu’à 5 000 fois plus efficaces que le réactif d’Ellman ont été identifiées. Avec ces excellents inhibiteurs en major, le laboratoire s’est lancé dans des assessments viraux avec l’aide de Neurix, une get started-up genevoise. Ils ont modifié des virus de laboratoire, appelés lentivecteurs, exprimant les protéines de la pandémie d’enveloppe virale du SRAS-CoV-2 en toute sécurité et sans threat. L’un des inhibiteurs s’est avéré efficace pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules in vitro. « Ces résultats sont à un stade très précoce et il serait tout à fait spéculatif de dire que nous avons découvert un médicament antiviral contre le coronavirus. Dans le même temps, cette recherche montre que l’absorption médiée par le thiol pourrait être une piste intéressante pour le développement de l’avenir. antiviraux « , conclut le professeur Matile.