Une équipe de recherche dirigée par l’Université de Buffalo a développé des molécules qui pourraient aider à déboucher le mucus épais et collant des poumons des personnes souffrant de mucoviscidose.
La maladie chronique est causée par un canal protéique défectueux qui empêche les ions chlorure de quitter les cellules et de créer les circumstances aqueuses nécessaires à l’élimination du mucus. Les molécules synthétiques des chercheurs offrent une sorte de détour en se liant aux ions et en les transportant à travers la membrane cellulaire.
Cette liaison a augmenté de 50% une couche liquide vitale pour l’élimination du mucus dans les cellules de mucoviscidose, selon une étude publiée le 9 octobre dans Character Chemistry.
« Nous avons découvert que ces molécules peuvent servir de ferry efficace pour transporter le chlorure à travers la cellule et donc restaurer le niveau de liquide à la surface area des voies respiratoires, ou ASL, essentiellement à celui d’une cellule normale », explique l’auteur principal de l’étude, Bing Gong, PhD. Professeur émérite de l’UB au Département de chimie, au sein du Collège des Arts et des Sciences. « Un jour, ils pourraient être utilisés pour fabriquer un médicament qui traite la mucoviscidose, une maladie très douloureuse et désagréable. »
L’incapacité à éliminer le mucus rend la respiration difficile et le risque d’infection élevé pour les près de 40 000 Américains vivant avec la fibrose kystique. C’est l’une des maladies génétiques mortelles les plus courantes aux États-Unis.
« C’est passionnant de voir que les découvertes scientifiques peuvent être appliquées de manière à améliorer potentiellement la santé et le bien-être des personnes atteintes de maladies complexes comme la mucoviscidose et pour lesquelles les alternatives de traitement sont limitées », déclare le co-auteur Daniel Miller, titulaire d’un doctorat à l’UB et aujourd’hui professeur adjoint de chimie à l’Université Hofstra.
Parmi les autres co-auteurs du Département de chimie figurent Thomas Szyperski, PhD, professeur émérite de l’UB Eva Zurek, PhD, professeure Yulong Zhong, PhD, professeur adjoint de recherche ainsi que les doctorants Ruikai Cao, Robert Rossdeutcher et Thomas Sobiech. D’autres co-auteurs représentent l’Université Jiao Tong de Shanghai et l’Université de Caroline du Nord à Chapel Hill.
Le travail a été soutenu par la Countrywide Science Basis.
Aider les ions chlorure à s’échapper des cellules
Dans les poumons sains, les ions chlorure quittent la cellule by means of un canal protéique en forme de tube appelé régulateur de conductance transmembranaire de la mucoviscidose (CFTR). Une fois à l’extérieur de la cellule, les ions chlorure attirent l’eau qui aide les minuscules cils ressemblant à des cheveux à éliminer le mucus des voies respiratoires.
Dans la fibrose kystique, le canal CFTR est soit défectueux, soit inexistant. Sans ions chlorure pour attirer l’eau, le mucus durcit et les cils ne peuvent pas l’éliminer.
Le laboratoire de Gong a précédemment développé des liants synthétiques pour les ions chargés positivement appelés cations, mais le chlorure est un ion ou anion chargé négativement.
« La liaison des anions synthétiques est beaucoup additionally difficile vehicle les anions peuvent avoir toutes sortes de formes – sphériques, octaédriques, voire tétraédriques », explique Gong. « Il est difficile de leur confectionner des vêtements sur mesure, pour ainsi dire. »
La solution s’est avérée être des macrocycles, une forme de molécule avec un cycle contenant 12 atomes ou moreover. Les macrocycles non toxiques de l’équipe de Gong sont caractérisés par une épine dorsale rigide en forme d’étoile qui peut verrouiller sélectivement les anions en place grâce à ses cavités de liaison.
La chimie computationnelle, menée par Zurek et Miller, a été utilisée pour illustrer les macrocycles et leur liaison anionique à l’échelle moléculaire. Les modèles ont confirmé la composition des macrocycles et la demand favourable de son activité de liaison.
« Nos calculs ont permis de mieux comprendre l’orientation et le positionnement du macrocycle par rapport au chlorure », explique Miller.
Les chercheurs ont découvert que les macrocycles n’étaient pas seulement des liants efficaces, mais aussi des gardes du corps.
« L’intérieur d’une membrane cellulaire est hydrophobe – il n’aime pas les ions chargés positivement ou négativement – mais nos macrocycles ont en fait donné aux anions un bouclier hydrophobe afin qu’ils puissent voyager de l’autre côté de la membrane cellulaire », explique Gong.
Lorsque les macrocycles ont été appliqués sur des tissus prélevés sur les voies respiratoires de patients atteints de mucoviscidose, l’ASL s’est visiblement épaissie. En effet, les cellules traitées avec les macrocycles avaient une ASL 50% supérieure à celle des cellules fibreuses kystiques témoins.
Les macrocycles ont certaines limites. La taille fixe de leur cavité de liaison les empêche de se lier à des anions petits ou très gros. De plus, seules de petites quantités peuvent actuellement être produites en raison des circumstances de dilution élevées requises.
Le laboratoire de Gong va maintenant essayer d’ajuster la taille de la cavité et d’augmenter la generation.
L’espérance de vie en hausse
Il y a quelques décennies à peine, la plupart des sufferers atteints de mucoviscidose mouraient au début de l’âge adulte. Cependant, l’espérance de vie est désormais d’environ 56 ans et de nombreuses personnes atteintes de la maladie vivent pleinement, en partie grâce aux progrès du traitement.
Ceux-ci incluent un médicament appelé Trikafta, qui aide le canal CFTR à canaliser les ions comme il est censé le faire. Cependant, le médicament est cher et, dans certains pays, même indisponible sur le marché.
« Le développement de nouveaux traitements pour le traitement de la fibrose kystique reste un energy crucial », déclare Gong. « Nos recherches sur la liaison des anions et des cations peuvent s’appliquer non seulement à la fibrose kystique, mais également à une foule d’autres maladies des canaux causées par des canaux ioniques défectueux. »
