Marie Rousseau
Selon des chercheurs de l’UTHealth Houston, une nouvelle voie moléculaire expliquant comment une mutation du gène ACTA2 peut amener des individus dans la trentaine – avec un taux de cholestérol usual et aucun autre facteur de risque – à développer une maladie coronarienne a été identifiée.
L’étude a été publiée dans le European Heart Journal.
“Le gène ACTA2 code une protéine spécifique qui n’a rien à voir avec le cholestérol”, a déclaré Dianna Milewicz, MD, PhD, auteur principal de l’étude et professeur et directeur de la division de génétique médicale de la McGovern Clinical Faculty de l’UTHealth Houston. “C’était une shock de découvrir que les personnes atteintes de la mutation génétique souffraient trop d’athérosclérose à un jeune âge et sans facteurs de risque.”
Une étude de 2009 dirigée par Milewicz a révélé qu’un specific nombre de mutations dans ACTA2 prédisposent les humains à développer une maladie coronarienne d’apparition précoce (30 ans ou moins).
L’athérosclérose est une accumulation de graisses, de cholestérol et d’autres substances dans et sur les parois des artères. Il peut se développer avec le temps et la plupart des gens ne savent pas qu’ils en sont atteints jusqu’à ce qu’ils subissent une crise cardiaque ou un incident vasculaire cérébral. Les facteurs de risque traditionnels du développement de l’athérosclérose comprennent l’hypercholestérolémie, l’hypertension artérielle, le diabète, le tabagisme, l’obésité, le manque d’exercice et une alimentation riche en graisses.
L’ACTA2 se trouve généralement dans les cellules musculaires lisses, qui tapissent les artères et permettent aux artères de se contracter pour contrôler la pression artérielle et le débit. Milewicz et son équipe ont découvert que la protéine codée par ce gène n’est pas repliée correctement à bring about de la mutation, et cela déclenche un stress dans la cellule musculaire lisse, ce qui oblige ensuite la cellule à produire moreover de cholestérol en interne, quel que soit le taux de cholestérol dans le sang. entraînant la development de plaques d’athérosclérose.
“Cette découverte est unique en ce sens que nous avons trouvé une voie complètement nouvelle vers l’athérosclérose. Cela explique pourquoi depuis des années, nous savons que les statines protègent les gens contre les crises cardiaques, même les personnes dont le taux de cholestérol sanguin est ordinary. Chez les personnes atteintes de mutations ACTA2, les statines bloquent le cholestérol fabriqué par les cellules musculaires lisses stressées », a déclaré Milewicz, président de la chaire du président George Bush en médecine cardiovasculaire à la McGovern Professional medical Faculty. “Dans notre étude, la protéine mutante produite par la mutation ACTA2 a provoqué un strain des cellules de la paroi artérielle, mais il existe de nombreux autres facteurs qui peuvent stresser les cellules. Nous travaillons actuellement sur les facteurs de risque de maladie coronarienne, comme l’hypertension. qui stresserait également les cellules et activerait cette nouvelle voie pour la maladie coronarienne.”
L’un des résultats du strain dans les cellules musculaires lisses associé à l’athérosclérose est le dépôt de calcium dans les artères.
“L’imagerie cardiaque du calcium chez les personnes présentant des mutations ACTA2 pourrait être un outil de diagnostic précoce utile pour surveiller le développement de l’athérosclérose précoce chez ces personnes. Cela permettrait aux médecins de décider à quel âge commencer ces sufferers sur les statines”, a déclaré Milewicz.
En utilisant une souris génétiquement modifiée qui contient une mutation ACTA2 particulière et en nourrissant les souris avec un régime riche en cholestérol, les chercheurs ont induit l’athérosclérose et ont découvert que ces souris souffraient beaucoup in addition d’athérosclérose que les souris normales traitées de la même manière. L’étude a également révélé que l’augmentation de l’athérosclérose pouvait être inversée en traitant les souris avec de la pravastatine, un membre du groupe des statines couramment prescrit pour abaisser le cholestérol sanguin. Les chercheurs ont confirmé que la même voie moléculaire est activée dans les cellules musculaires lisses isolées d’un client humain porteur d’une mutation ACTA2.
Les statines préviennent les maladies coronariennes en abaissant le taux de cholestérol dans le sang. Dans le même temps, in addition de la moitié des crises cardiaques surviennent chez des hommes et des femmes apparemment en bonne santé avec des taux plasmatiques moyens ou faibles de cholestérol LDL. Les statines réduisent également les crises cardiaques chez les personnes ayant un taux de cholestérol normal.
Ce travail a été soutenu par le Countrywide Coronary heart, Lung, and Blood Institute (RO1 HL146583) un prix du mérite de l’America Coronary heart Affiliation, NIH T32GM120011 Bourse de recherche McKusick de la Fondation Marfan et subvention 20CDA35310689 de l’American Coronary heart Association. L’analyse du profil lipidique a été réalisée au Mouse Rate of metabolism and Phenotypic Main du Baylor Higher education of Medicine, financé par NIH RO1DK114356 et UM1HG006348. Le séquençage de l’ARN unicellulaire a été effectué au One Mobile Genomics Main du Baylor Faculty of Medicine, financé par les subventions d’instruments partagés des Nationwide Institutes of Health and fitness S10OD023469, S10OD025240 et P30EY002520.
Les autres auteurs d’UTHealth Houston incluent Kaveeta Kaw, MD, PhD Abhijnan Chattopadhyay, Ph.D. Pujun Guan, MM Jiyuan Chen, Ph.D. Suravi Majumder, PhD Xue-yan Duan, PhD, et Callie S. Kwartler, PhD. Parmi les autres auteurs, citons Shuangtao Ma, MD, MSc, du Michigan Point out College College of Human Medicine (ancien boursier postdoctoral à UTHealth Houston) et Chen Zhang, MD, du Baylor School of Drugs.
