Les scientifiques canadiens qui examinent une mutation génétique exceptional pensent qu’ils ont peut-être découvert la proverbiale fontaine de jouvence. Mais ce n’est pas pour tout le monde: jusqu’à présent, la mutation n’a été retrouvée que dans une poignée de familles canadiennes-françaises.




Appelée PCSK9Q152H, la mutation du gène PCSK9 était initialement considérée comme protégeant contre les maladies cardiovasculaires. Des études récentes révèlent qu’il peut protéger contre d’autres maladies humaines, principalement des maladies du foie. Cela pourrait permettre aux sujets mutants chanceux PCSK9Q152H de rester en bonne santé et de vivre furthermore longtemps, disent les chercheurs dans une étude publiée dans le Journal of Clinical Investigation.

Une mutation génétique scarce fait allusion à une fontaine de jouvence

Les travaux ont été dirigés par les biologistes vasculaires Richard Austin et Paul Lebeau de l’Université McMaster et par l’endocrinologue de l’Institut de recherche clinique de Montréal Michel Chrétien, professeur émérite à l’Université de Montréal.


La thérapie génique ensuite ?

« Ce sont des découvertes passionnantes – ce que nous avons trouvé peut représenter une sorte de fontaine de jouvence », a déclaré Austin, professeur de médecine et l’un des principaux auteurs de l’étude. « Nous voulons maintenant voir si nous pouvons proposer une approche de thérapie génique pour surexprimer cette variante de gène mutant spécifique dans le foie, et ainsi offrir un traitement innovant pour un sure nombre de maladies qui conduisent normalement à une mort précoce.

La nouvelle de la mutation PCSK9Q152H a été publiée pour la première fois en 2011, après que Chrétien, le principal chercheur clinique de la présente étude, l’ait découverte dans une famille canadienne-française. Principalement exprimé dans le foie, le gène muté abaisse le LDL-cholestérol plasmatique d’une personne (« mauvais ») et prévient les maladies cardiovasculaires. Chrétien et son collègue de l’IRCM Hanny Wassef l’ont également trouvé dans deux autres grandes familles canadiennes-françaises.

Les personnes porteuses de cette mutation génétique sont étonnamment en bonne santé jusqu’à la fin des années 80 et au milieu des années 90. En additionally de leur faible taux de cholestérol LDL plasmatique et de leur faible risque de maladies cardiovasculaires, leur fonction hépatique est tout à fait normale lorsqu’elle est mesurée par imagerie et par une évaluation médicale complète, ont découvert les scientifiques montréalais.

Jusqu’à présent, cependant, le mécanisme sous-jacent par lequel la mutation représentait un avantage pour la santé autre que cardiovasculaire était un mystère.

Un effet protecteur surprenant

Dans la nouvelle étude, les chercheurs de McMaster montrent que la surexpression de cette variante du gène dans le foie de souris non porteuses de PCSK9Q152H avait un effet protecteur surprenant contre les blessures et le dysfonctionnement de leur foie. De as well as, la surexpression a entraîné une forte réduction de leurs taux circulants de PCSK9 – tout comme elle le fait chez les humains, diminuant le mauvais cholestérol des individus et les maintenant en bonne santé cardiovasculaire.

« Lorsque nous avons lancé ces études, nous avions émis l’hypothèse que l’introduction de la protéine mutante PCSK9Q152H dans le foie de souris provoquerait des lésions hépatiques ou un dysfonctionnement », a déclaré Austin. Mais « à notre grand étonnement », a ajouté Lebeau, « la surexpression du variant du gène mutant dans le foie des souris n’a pas réussi à provoquer de pressure dans le système de fabrication et de conditionnement cellulaire appelé réticulum endoplasmique, ou ER, et a en fait protégé contre le foie induit par le stress ER. blessure. »

Dans leur laboratoire, les scientifiques de McMaster ont ensuite montré que le variant du gène mutant agit comme une protéine co-chaperon distinctive pour stabiliser plusieurs chaperons ER bien connus, à savoir GRP78 et GRP94, et pour augmenter leur activité protectrice contre les lésions hépatiques.

‘Des résultats particulièrement gratifiants’

« Ces résultats du groupe du Dr Austin sont particulièrement gratifiants automobile ils expliquent expérimentalement que cette mutation génétique, connue pour réduire les incidents cardiovasculaires, protège également contre les lésions et les dysfonctionnements hépatiques, même chez les individus qui sont à la fin des années 80 et au milieu des années 90 », a déclaré Chrétien, également scientifique émérite à l’Institut de recherche de l’Hôpital d’Ottawa.

« De as well as, ces résultats devraient nous permettre de déterminer si cette mutation unique offre une safety supplémentaire contre les maladies du foie comme le cancer, au-delà de son effet protecteur contre les accidents cardiovasculaires. »

À propos de cette étude

L’article « La variante de perte de fonction PCSK9Q152H augmente les chaperons ER GRP78 et GRP94 et protège contre les lésions hépatiques », de Paul Lebeau et ses collaborateurs sera publié dans le Journal of Medical Investigation, le 4 janvier 2021.

L’étude a été financée en partie par les Instituts de recherche en santé du Canada et la Fondation des maladies du cœur du Canada, la Fondation J-Louis Lévesque, la Fondation Richard et Edith Strauss, la Fondation Notre-Dame de Zeitoun et la Fondation Aclon.