Hervé Henry
Pourquoi certaines personnes porteuses d’une mutation génétique associée à la leucémie restent-elles en bonne santé, tandis que d’autres porteuses de la même mutation développent le most cancers du sang ? Dans une nouvelle étude publiée dans Blood, des scientifiques du laboratoire USC Stem Mobile de Rong Lu ont découvert un mécanisme qui liait une mutation leucémique à des potentiels variables de développement de la maladie – une découverte qui pourrait éventuellement conduire à un moyen d’identifier les sufferers porteurs de la mutation qui sont les additionally à risque.
Pour explorer ce paradoxe, le premier auteur Charles Bramlett et ses collègues ont étiqueté et suivi des cellules souches sanguines individuelles chez des souris présentant une mutation dans un gène appelé TET2, qui est répandu chez les people atteints de leucémie myéloïde. Les scientifiques ont découvert qu’un sous-ensemble de cellules souches sanguines et leur progéniture – appelées clones – apportaient une contribution démesurée à la populace globale de cellules sanguines et immunitaires. Les clones sur-contributifs avaient tendance à produire beaucoup de cellules “myéloïdes”, y compris des cellules immunitaires appelées granulocytes, qui peuvent potentiellement conduire à la leucémie myéloïde.
Il y avait également des différences notables dans l’activité génique des clones sur-contributifs, par rapport au reste des clones. Les clones sur-contributifs ont montré une activité réduite dans plusieurs gènes connus pour supprimer le développement de la leucémie et d’autres cancers. Ils ont également montré une activité réduite dans les gènes impliqués dans “l’épissage de l’ARN”, le processus d’élimination des séquences non codantes de l’ARN qui transporte les messages de l’ADN vers la machinerie de fabrication des protéines de la cellule.
L’un de ces gènes d’épissage d’ARN, Rbm25, a montré une réduction particulièrement spectaculaire de son activité dans les clones sur-contributifs. Pour explorer l’effet de Rbm25, les scientifiques ont utilisé l’édition de gènes CRISPR/Cas9 pour manipuler l’activité de Rbm25 dans des cellules présentant des mutations TET2. Ils ont découvert que l’augmentation de l’activité Rbm25 ralentissait la prolifération des cellules. En revanche, la réduction de l’activité Rbm25 a accéléré la multiplication des cellules et a également provoqué des modifications de l’épissage de l’ARN du gène Bcl2l1, qui régule la mort cellulaire programmée, également connue sous le nom d’apoptose. Le processus naturel de l’apoptose est essentiel pour débarrasser le corps des cellules aberrantes, telles que les cellules précancéreuses qui se multiplient de manière trop agressive et accumulent des mutations dangereuses pouvant entraîner des maladies.
Conformément à ces nouvelles découvertes chez la souris, l’activité Rbm25 est également corrélée négativement avec le nombre de globules blancs qui marquent une faible survie chez les people humains atteints de leucémie myéloïde.
“Notre étude suggère qu’une mutation génétique associée à la leucémie pourrait déclencher différentes quantités de generation de cellules myéloïdes, qui peuvent être modulées par d’autres facteurs de risque tels que les régulateurs d’épissage d’ARN”, a déclaré Lu, professeur agrégé de biologie des cellules souches et de médecine régénérative, biomédical. l’ingénierie, la médecine et la gérontologie à l’USC, et un boursier de la Leukemia & Lymphoma Society. “Ces résultats pourraient être utilisés pour mieux stratifier les sufferers les additionally à risque et présenter également des possibilités intrigantes pour le développement de futures thérapies ciblant l’épissage aberrant de l’ARN dans les phases de préleucémie.”
Les co-auteurs supplémentaires incluent Jiya Eerdeng, Du Jiang, Yeachan Lee, Ivon Garcia, Mary Vergel-Rodriguez, Patrick Condie et Anna Nogalska du Lu Lab.
Approximativement 90 % de ce projet a été soutenu par un financement fédéral du National Heart, Lung, and Blood Institute (subventions R35HL150826, R01HL138225, R01HL135292, K99/R00HL113104, 1F31HL149278-01A1) et du National Cancer Institute (subvention P30CA014089). Un soutien supplémentaire est venu du California Institute for Regenerative Medicine (subventions EDUC4-12756 et EDUC2-12607), de la Leukemia & Lymphoma Culture (subvention LLS-1370-20) et d’une chaire de professeur adjoint Richard N. Merkin.
