in

Une mutation dans la petite protéine SHMOOSE est associée au risque d'Alzheimer et met en évidence une cible possible pour le traitement

Une mutation dans une petite protéine nouvellement découverte est liée à une augmentation significative du risque de maladie d’Alzheimer, élargissant les cibles génétiques connues de la maladie et présentant une nouvelle voie potentielle de traitement, selon une nouvelle étude de l’USC.

La protéine, appelée SHMOOSE, est une minuscule “microprotéine” codée par un gène récemment découvert dans les mitochondries productrices d’énergie de la cellule. Une mutation au sein de ce gène inactive partiellement la microprotéine SHMOOSE et est associée à un risque accru de 20 à 50 % de maladie d’Alzheimer dans quatre cohortes différentes. Près d’un quart des personnes d’ascendance européenne ont la model mutée de la protéine, selon les chercheurs.

La recherche apparaît mercredi 21 septembre dans la revue Molecular Psychiatry.

Les chercheurs affirment que le risque substantiel et la prévalence élevée de cette mutation jusque-là non identifiée la différencient des autres protéines impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Hormis APOE4 – le facteur de risque génétique connu le plus puissant pour la maladie – seul un nombre limité d’autres mutations génétiques ont été identifiées et celles-ci n’augmentent que légèrement le risque de moins de 10%. De in addition, comme la microprotéine a approximativement la taille du peptide d’insuline, elle peut être facilement administrée, ce qui augmente son potentiel thérapeutique.

« Cette découverte ouvre de nouvelles instructions passionnantes pour le développement de thérapies basées sur la médecine de précision pour la maladie d’Alzheimer, en se concentrant sur le SHMOOSE comme domaine cible », a déclaré Pinchas Cohen, professeur de gérontologie, de médecine et de sciences biologiques et auteur principal de l’étude. “L’administration d’analogues SHMOOSE chez les personnes porteuses de la mutation et produisant la protéine mutante peut s’avérer bénéfique dans les maladies neurodégénératives et autres du vieillissement.”

Brendan Miller, 22 ans, diplômé d’un doctorat en neurosciences et leading auteur de l’étude, a utilisé des tactics de mégadonnées pour identifier les versions génétiques de l’ADN mitochondrial associées au risque de maladie. Après que des analyses aient révélé qu’une mutation génétique augmentait le risque de maladie d’Alzheimer, l’atrophie cérébrale et le métabolisme énergétique, Miller et ses collègues ont découvert que le gène muté codait pour la microprotéine SHMOOSE et ont commencé à étudier ses formes mutées et par défaut. Les chercheurs ont déclaré que SHMOOSE est la première microprotéine codée par l’ADN mitochondrial à avoir été détectée en utilisant à la fois des anticorps et la spectrométrie de masse.

La microprotéine semble modifier la signalisation énergétique et le métabolisme dans le système nerveux central. Il a été trouvé dans les mitochondries des neurones et ses niveaux dans le liquide céphalo-rachidien étaient en corrélation avec les biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer. Une variété de cultures cellulaires et d’expériences sur des animaux ont montré que SHMOOSE modifie le métabolisme énergétique dans le cerveau en partie en habitant une partie cruciale des mitochondries, la membrane mitochondriale interne.

Un domaine d’études émergent

Miller a déclaré que les résultats soulignent l’importance du domaine relativement nouveau des microprotéines. Pendant des décennies, les scientifiques ont étudié la biologie principalement en considérant un ensemble de 20 000 grands gènes codant pour des protéines. Cependant, la nouvelle technologie a mis en évidence des centaines de milliers de gènes potentiels qui codent pour des microprotéines moreover petites.

“Le domaine des microprotéines est encore si nouveau”, a déclaré Miller. “Nous ne savons pas encore combien de gènes de microprotéines sont même fonctionnels, et le coût pour étudier une microprotéine potentielle une par une parmi une liste de milliers est tout simplement trop cher et inefficace. L’approche que mes collègues et moi avons utilisée pour détecter SHMOOSE montre la puissance de l’intégration de grandes données génétiques avec des strategies moléculaires et biochimiques pour découvrir des microprotéines fonctionnelles.”

Les chercheurs de l’USC Leonard Davis sont des cooks de file dans l’étude des microprotéines, en particulier celles codées dans le génome mitochondrial. En 2003, Cohen et ses collègues étaient l’une des trois équipes de recherche à découvrir indépendamment la protéine humanine, qui semble avoir des effets protecteurs sur la santé dans la maladie d’Alzheimer, l’athérosclérose et le diabète. Au cours des dernières années, le laboratoire Cohen a découvert plusieurs autres microprotéines mitochondriales, notamment de petits peptides de variety humanine, ou SHLP, et une microprotéine appelée MOTS-c, un peptide mimétique de l’exercice qui a fait l’objet d’essais cliniques pour l’obésité et la stéatose hépatique.

Les coauteurs supplémentaires incluent Su-Jeong Kim, Hemal H. Mehta, Kevin Cao, Hiroshi Kumagai, Neehar Thumaty, Naphada Leelaprachakul, Henry Jiao, Thalida E. Arpawong, Eileen Crimmins, Meral A. Tubi, Evan T. Hare, Meredith N. Braskie, Léa Décarie-Spain, Scott E. Kanoski, Lu Zhao, Arthur W. Toga, Junxiang Wan et Kelvin Yen de l’USC  ainsi que Joan Vaughan, Jolene Diedrich et Alan Saghatelian du Salk Institute for Biological Reports Nilüfer Ertekin-Taner de la Clinique Mayo et Francine Grodstein et David A. Bennett du Hurry College Clinical Middle.

L’étude a été soutenue par les subventions du NIH P30AG10161, P30AG072975, R01AG15819, R01AG17917, U01AG61356, R01AG069698, RF1AG061834, R01AG068405, P30AG068345, P01AG055369, DK118402, F31 AG05, et09376 AG05, ainsi que la bourse postdoctorale du Fonds de recherche du Québec. La propriété intellectuelle liée à SHMOOSE a été déposée par l’Université de Californie du Sud.